类癌综合征(carcinoid syndrome) 主要来自肠道的类癌发生肝转移时，偶尔发生于胰岛细胞癌和胃癌;分泌过多以5-羟色胺(5-HT)为主的生物活性物质，引起皮肤潮红、腹泻、哮喘和心瓣膜病变等表现。

类癌综合征是由什么原因引起的？

(一)发病原因

类癌综合征发生于类癌的机会较多，并多有广泛的肝转移。类癌最具特征性的生化异常是5-羟色胺(5-HT)及其代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的过量生成。正常情况下膳食中的色氨酸99%被用于合成烟酸和蛋白质，而类癌患者所摄入的色氨酸一半以上被色氨酸脱羧酶转化为5-羟色氨酸(5-HTP)，进而生成5-HT，并代谢为5-HIAA。最近研究证实类癌不仅产生胺而且产生肽、PP物质、胃动素及前列腺素等。类癌体积小，在直径不超过3.5cm时，一般不引起症状和体征。当类癌体积大时，产生多量的分泌物使食物中全部色胺酸转变成5-HT等。因癌肿肝脏转移使肝脏不能有效地代谢、灭活原发癌的产物，类癌的分泌产物则通过肝静脉进入体循环。肝转移瘤体积较原发类癌大，也产生多量分泌产物进入体循环而引起一系列改变。5-HT形成后进入血液被血小板所摄取携带，分布于组织中，作用于靶细胞。

Oberndorfer在1907年首次提出类癌为一种生长缓慢的肠道腺癌，并提出类癌这一名称。Masson在1928年证明类癌起源于肠黏膜的嗜银细胞，因该细胞显示亲银染色故名。Lembeck在1953年首次于类癌组织中发现5-HT，并证实是引起类癌综合征的生物活性物质。1954年Thorson和Lsler等各自独立报告了类癌综合征病例。类癌临床上并不罕见，但只有少数病例发生类癌综合征，不同胚胎起源的类癌具有不同的生化、病理及临床特征，Williams将类癌分为前肠、中肠和后肠三种。概括地说，来自前肠的类癌(胃十二指肠、支气管)为不亲银性，由于缺乏芳香氨酸脱羧酶，故5-HT生成较少，而5-HTP含量较高，它们也可产生组胺和各种肽类;来自中肠(小肠、回盲部、升结肠、胰腺、部分横结肠)的类癌为亲银和嗜银性，能产生较多的5-HT。前肠类癌分泌5-HT及5-羟色氨酸、胰舒血管素、血管活性胺和多肽激素，产生内分泌肿瘤综合征;中肠类癌分泌5-HT，显示典型类癌综合征。后肠类癌多无功能在临床上多呈静止状态。胰腺类癌为中肠类癌的变种，可产生典型类癌综合征，但在确定诊断时，往往已是多中心发病，并已发生转移，很少能施行根治性切除手术。

类癌综合征病人心内膜、胸膜、腹膜、腹后壁等部位均有纤维组织增生，可能由过多的5-HT等代谢产物所引起。

(二)发病机制

类癌的临床表现和它的部位及起源密切相关，也取决于其所产生的肽类和胺类介质。类癌可产生多种化学介质如5-HT、缓激肽、肾上腺素类、前列腺素类以及多种胃肠肽和神经肽，包括活性肠肽、P物质、神经激肽A、B、K、胃泌素、胆囊收缩素、促胰液素、胰高糖素、肠高糖素、胃泌素释放肽、生长抑素、胰多肽、酪神经肽、胰岛素、神经降压素、胃动素、降钙素、甲硫脑啡肽、β内啡肽、甲状旁腺激素，ACTH以及绒毛膜促性腺激素等。许多类癌可分泌二种或二种以上的激素，原发类癌与转移类癌中所含有和分泌的激素可以不同，这在类癌的免疫组化研究中得到了证实。

类癌所分泌的胃肠肽类激素和化学介质可产生相应的病理生理和临床表现。在一组353例类癌的报告中，58%患者有2种或2种以上激素，9%患者在临床上有2种或2种以上激素增多的表现，0.6%患者在不同时期可表现出不同的内分泌症状;不少类癌表现为典型的内分泌肿瘤综合征，如卓艾综合征、肢端肥大症、库欣综合征和高甲状旁腺素血症等。卵巢畸胎瘤内的类癌所分泌的酪酪肽(PYY)，可能是患者严重便秘的原因。但在许多情况下，类癌所产生的多种肽类激素并不产生相应的临床症状。

有关类癌综合征的病理生理至今并未完全弄清。大量研究表明，5-HT及其代谢异常是类综合征最突出的生化表现，约84%类癌综合征患者的血5-HT或尿5-HIAA增高。5-HT可能与类癌综合征的腹泻相关，给志愿者体内注射5-HT或在体外予肌条5-HT均可观察到胃肠动力的改变，如小肠动力增强及通过加速，胃及结肠动力抑制;给予5-HT阻断剂可减轻腹泻。缓激肽被认为是引起皮肤潮红的介质之一。在自发或药物诱发的类癌综合征患者的潮红过程中，肝静脉血中缓激肽的水平升高，静脉注射缓激肽可导致这些病人典型的皮肤潮红。其他可能参与的介质还有速激肽类物质，包括P物质，神经肽K(NPK)，神经激肽A(NPA)等。过去认为类癌性心瓣膜病是由5-HT引起，然而最近发现在尿5-HIAA下降之后的心瓣膜病仍在发展，有证据表明，由肿瘤细胞产生的多种转化生长因子(TGF)可能在心内膜纤维化的形成中起一定的作用。总之，类癌综合征的发生是多种肽类激素和介质协同作用的结果。

类癌综合征有哪些表现及如何诊断？

1.皮肤间歇性潮红 主要发生在面部、颈部及前胸部等暴露部位，也可遍及全身。为间歇性，可突然发生，呈鲜红色或紫色，持续时间可为数分钟至1～2天。皮肤潮红若阵发数年，则在经常发作的部位出现固定性皮肤改变，呈多数细血管扩张及轻微紫红色。颊部、鼻部、上唇部及下颌部，发作时常伴有其他症状：如心动过速、血压低及胃肠、肺的症状。诱发因素有饮酒和某些食物、疼痛、情绪波动及体力活动等。肾上腺素、去甲肾上腺素及儿茶酚胺等药物能引起发作。

2.肺部症状 主要表现为哮喘和呼吸困难，在20%～30%的病人中发生，与支气管哮喘相似，哮喘可与皮肤潮红同时发生。麻醉时或肾上腺素可诱发哮喘或使哮喘加重。哮喘的原因是由于5-HT等物质致平滑肌痉挛引起的。

3.胃肠道症状 腹痛、腹胀及里急后重较为常见，程度不一，腹泻为小便样，每天可达10～20次，泻前可伴有腹痛或绞痛，腹泻与皮肤潮红不一定同时出现，是由5-HT引起。应用5-HT拮抗药物如甲基麦角新碱，甲基麦角新碱(Methysergide和Parachlorphenylain可制止腹泻，亦可有恶心呕吐和吸收不良。当类癌有巨大肝转移时，可有持续性或阵发性右上腹痛，放射到右肩背部及发热，这与肿瘤体积大，肝包膜受累及相对性缺血、坏死或出血有关。

4.心脏症状 在皮肤潮红出现的同时，病人可出现心跳快、血压降低或休克。晚期可有充血性右心衰竭，表现端坐呼吸，下肢水肿，听诊有肺动脉瓣狭窄杂音及三尖瓣狭窄和关闭不全杂音。

5.类癌危象 类癌危象是类癌综合征的严重合并症，一般发生于前肠类癌，尿5-HIAA可骤然增高，临床上表现为严重而普遍的皮肤潮红，腹泻明显加重并伴有腹痛，可有眩晕、嗜睡、昏迷等中枢神经系统症状，以及心动过速、心律紊乱、高血压及严重低血压等心血管异常。

6.其他表现 由于肿瘤的分解代谢作用，和严重腹泻出现消瘦甚至恶病质、低蛋白血症，可有某些激素功能亢进的表现，如胰岛素、生长激素、甲状旁腺激素、促性腺激素、促皮质激素等，出现相应的症状。类癌综合征病人尿内5-羟吲哚醋酸(5-HIAA)增高，超过50mg/24h尿以上(正常人为2～9mg/24h尿)。

早期无症状或无特异性症状，诊断有赖于临床医师的警惕性，有下列情况者应考虑类癌的可能：

1.有多年不愈的间歇性皮肤潮红及不明原因的腹泻史者。

2.有腹痛、腹泻及体重减轻者。

3.有咳嗽、哮喘和呼吸困难同时伴有肺动脉瓣、三尖瓣杂音者。

4.晚期，可出现肝转移癌、肝大和肝区痛和有心力衰竭表现如腹水、下肢水肿、颈静脉怒张、搏动等或有腹部肿块及肺部肿块等。高度提示胰腺类癌，需进一步做实验室及其他辅助检查。

类癌综合征应该做哪些检查？

主要用于类癌综合征的诊断：

1.尿中5-HIAA测定 类癌综合征者此项检查值增高，因99%的5-HT在体内转变成5-HIAA，经尿排出，故测定24h尿内5-HIAA增高者有诊断价值。此病人多数血浓度>120µg/L，尿中5-HIAA超过30mg/24h尿。超过50mg/24h尿则有确诊价值。

2.尿内5-HT或5-HTP(5-羟色氨酸)测定 如发现尿中5-HIAA排泄低、应进一步采用纸上层析法测定有否5-HT或5-HTP增加。

3.类癌肿瘤组织中5-HT测定 肿瘤组织中5-HT明显升高。此法比尿中5-HIAA测定更为敏感。

4.五肽胃泌素激发试验 五肽胃泌素激发试验对类癌综合征的诊断有帮助，按0.6µg/kg静脉注射五肽胃泌素后1、3、5、10、15min取血测5-HT，全部病例血5-HT的升高均>40%或>50µg/L。

5.粗筛试验 在滤纸上滴一滴病人的尿，再喷洒偶氮P-二硝基苄胺，如呈现红色，则为阳性，表明尿中5-HIAA增多。如呈紫色，则为嗜铬细胞瘤，这一试验有助于对二者的鉴别。

6.测定全血、血浆或血小板中5-HT，有助于诊断，但方法繁琐，难以推广应用。

7.铬粒素 目前已知的神经内分泌细胞标志物有神经元特异性烯醇酶、铬粒素、突触素等，这些标志物大多被用于肿瘤的免疫组化鉴定，能用于循环标志物的主要是铬粒素。铬粒素为一种分泌性蛋白，广泛分布于正常神经内分泌细胞或肿瘤细胞的神经内分泌颗粒内。现已鉴定出3种铬粒素蛋白，即铬粒素A，B，C，其氨基酸结构不同，但是有许多共同的生化特点。用免疫组化或放免法表明类癌铬粒素水平升高者可达90%～100%，有一组报道提示在44例类癌、17例散发型胰腺内分泌肿瘤和11例合并家族性多发性内分泌肿瘤的胰腺内分泌肿瘤中，血浆铬粒素A升高者达99%，铬粒素B和C水平升高者分别为88%和6%。说明铬粒素A或B是胰腺内分泌肿瘤诊断的一项很有价值的指标。

8.诱发试验 在潮红非发作期，可用诱发刺激试验使之发作。常用方法有：

(1)令病人饮酒10ml，约1/3的病人3～5分钟后出现皮肤潮红。

(2)注射肾上腺素5～10µg或去甲肾上腺素15～20µg后1～2min，类癌综合征病人可出现面颈部皮肤潮红，同时可出现结合膜出血，流泪，呼吸增快。本法可出现血压降低及休克症状，故应慎重使用。

定位诊断是胰腺内分泌肿瘤诊断中不可缺少的部分，因为只有确定肿瘤为单发性或多发性，位于胰腺内或胰腺外。以及是否有肝脏或淋巴结转移，才能制订正确的治疗方案。

1.常规无创性影像诊断 目前影像诊断的手段很多，设备也很先进，但总的看来，在胰腺内分泌肿瘤诊断方面，特别是小的肿瘤的检出，效果仍不够满意，CT、超声和MRI可检出10%的直径<1cm的肿瘤，30%～40%的直径为1～3cm的肿瘤和50%的直径3cm的肿瘤，血管造影可检出20%～30%的直径<1cm的肿瘤。对于肝转移瘤，超声的检出率为20%，CT为35%～74%，血管造影的检出率为33%～86%，MRI的检出率为4l%～83%，这说明，目前的影像诊断方法可使相当一部分较小的原发性胰腺内分泌肿瘤漏诊。

2.胰腺内分泌肿瘤的介入性定位检查 由于目前的影像诊断手段对于胰腺内分泌肿瘤的定位效果尚不够满意，因此在设备和技术水平具备的条件下，应尽可能进行包括介入性诊断方法在内的各种新的诊断方法。介入性定位检查包括介入性血样本收集和介入性激发试验，它们既是生化诊断，也是定位诊断。

(1)经皮经肝门静脉插管取血(percutaneous transhepatic portal vein catheterization，PEPVC)：将导管经皮经肝由门静脉插入脾静脉，直至脾门，并在透视定位监视下分段取血进行激素测定，当激素浓度梯度>50%时为阳性。

激素浓度梯度的计算公式为

梯度%=[(选择性血管激素浓度一周围血管激素浓度)÷周围血激素浓度]×100%

(2)选择性动脉胰泌素或钙激发试验(Selective arterial injection of secretin/calcium，SAIS/SAIC)：近年来通过选择性动脉插管注射促胰液素或钙剂等药物，刺激肿瘤激素分泌，并通过肿瘤的引流静脉收集血液并测定其浓度。此法的优点是可以在血管造影的同时进行，不必另行一次介入性操作SAIS/SAIC阳性标准的计算方法同PTPC。

胰腺内分泌肿瘤应用介入性定位诊断的原则建议：①首先应进行常规影像诊断，如肿瘤已有转移，则PTPC或SAIS/SAIC均无必要;③对VIP瘤、生长抑素瘤，胰高糖素瘤、ACTH瘤等可考虑首选PTPC;③胰岛素瘤可首选SAIC;④胃泌素瘤可首选SAIS。

3.胰腺内分泌肿瘤的激素受体核素显像

(1)生长抑素(SS)受体核素显像：用经典的受体结合试验及体外放射自显影技术已证明人的许多肿瘤均含有SS受体，如胰腺内分泌肿瘤、垂体瘤、类癌、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、神经节瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、星状细胞瘤等。近来已先后应用123I-奥曲肽、111In-生长抑素五肽、125I-Tyr3-奥曲肽和(111In-DTPA-D-Phe1)-奥曲肽进行胰腺内分泌肿瘤的定位检查，后者的优点是由肾脏排泄而非由胆汁分泌，不影响肝脏和其腹部病变的检查，可发现75%～100%的胃泌素瘤和80%～90%的除了胰岛素瘤以外的其他胰腺内分泌肿瘤。另外，奥曲肽核素扫描还能检出92%的肝内转移瘤，对于鉴别小的肝内转移灶和肝内血管性病变特别有帮助。

(2)VIP受体核素显像：体外实验表明，在分化良好的胃肠胰腺内分泌肿瘤中，几乎全部有VIP受体表达，而在未分化的此类肿瘤中，约半数有VIP受体表达。根据这一观察，现已将VIP受体影像应用于临床。初步结果显示，在同一组类癌和胰岛素瘤患者中，VIP受体核素显像的阳性率为92.9%(13/14例)，与奥曲肽核素显像的阳性率90.9%十分接近。

4.胰腺内分泌肿瘤的超声内镜诊断和定位应用超声内镜(EUS)诊断胰腺肿瘤是近年来胰腺疾病诊断的新进展，在有经验的内镜学家操作下，EUS是检出原发肿瘤的最有效的手段之一，通过十二指肠腔和胃体部，可以分别对胰头部和胰体尾部肿物进行比CT和体表超声(US)更为满意的观察，因此，EUS对于胰腺内分泌肿瘤有较大的诊断价值。综合文献结果，在75例胰腺内分泌肿瘤中61例EUS有所发现，敏感性为81.3%;其中有39例同时作了EUS、CT和US，阳性率分别为84.6%，17.9%和10.3%;在CT阴性而被EUS检出的胰腺内分泌肿瘤中，肿瘤直径大多<15mm(5～21mm)。说明：EUS在胰腺内分泌肿瘤的诊断中有其独到之处。

类癌综合征容易与哪些疾病混淆？

1.支气管哮喘

(1)反复发作喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。在询问病史时，应注意询问症状是否发生在：特殊季节和气候条件下;访问某一特殊地点时，如家里、学校或工作地点;做某些特定事情，如整理床铺、照料小动物或烹饪时。

(2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

(3)上述症状可经治疗缓解或自行缓解。

2.功能性消化不良 功能性消化不良有上腹隐痛或胀痛，少数患者呈烧灼痛、饱胀或早饱、嗳气、恶心和呕吐、反酸、烧心、纳差等。部分FD患者还有下消化道症状，表现为腹泻、便秘或腹泻与便泌交替、排大便不尽感。部份患者有精神症状，如抑郁、焦虑、疑病、恐惧等。

类癌综合征可以并发哪些疾病？

1.肺部 表现为哮喘和呼吸困难，在20%～30%的病人中发生，与支气管哮喘相似。

2.胃肠道 腹痛、腹胀及里急后重较为常见，腹泻为小便样，每天可达10～20次，泻前可伴有腹痛或绞痛。

3.心脏 可出现心跳快、血压降低或休克。晚期可有充血性右心衰竭，表现端坐呼吸，下肢水肿。

类癌综合征应该如何预防？

目前尚无相资料。

类癌综合征治疗前的注意事项

(一)治疗

1.手术治疗

(1)胰腺类癌外科治疗的基本目标：手术是本类肿瘤惟一的治愈手段，早期诊断及早期手术切除肿瘤是最好的治疗方法。即使发生转移，将功能性原发类癌切除也能减轻和消除症状。但胰腺类癌在确诊时往往已呈多中心性和有转移，不能作根治性手术，可作姑息性的肝叶切除或转移瘤切除。手术治疗的基本目标有二：一是根治肿瘤或控制恶性肿瘤的发展;二是消除或减轻肿瘤引起的内分泌症状。为此，要求内外科医师做到：

①了解各种胰腺内分泌肿瘤的临床特性、病理特性、自然史和预后。

②了解患者为散发型或MEN Ⅰ的组成部分，了解这两型肿瘤手术效果的区别。

③了解外科治疗和内科保守治疗对于各种膜腺内分泌肿瘤所可能达到的效果。只有在充分掌握上述知识和情况的基础上，才能制订出正确的治疗方案。

(2)胰腺内分泌肿瘤手术的扩大根治的原则：扩大根治是指原发和转移瘤被彻底切除或至少切除90%以上，包括肝内转移瘤摘除，包括半肝或肝叶切除，转移淋巴结切除等。采取扩大根治手术方针的主要理由是：

①此类肿瘤预后相对较好，手术切除术后长期生存率较高。

②扩大根治手术能较有效地减轻肿瘤引起的内分泌症状和提高生活质量。

③扩大根治对于提高以后的治疗效果非常有利。

美国国立卫生研究院报告了42个连续的转移性胰腺内分泌肿瘤病例，其中17例转移灶被认为可切除，共进行了20次手术(包括半肝切除)，结果扩大根治手术组的5年生存率达79%，其中转移病变较局限而作了完全性切除的患者5年生存率可达100%，而其余未行扩大根治患者的5年生存率仅28%。

2.非手术治疗 其目的：对症治疗，在于减少5-HT、激肽释放酶的生成或对抗其作用;抗肿瘤治疗，控制肿瘤的发展;支持疗法，改善患者一般情况。

(1)很多药物能使5-HT释放增加，应忌用或少用。如吗啡、氟烷、右旋糖苷、多粘菌素、酪氨及guanithidine等。

(2)5-HT合剂：对氯苯丙氨酸，每次1g，3～4次/d，能有效地缓解或减轻恶心呕吐及腹泻，也能减轻面颈部皮肤潮红发作程度，但不能减少发作次数;主要通过抑制色氨酸羟化酶;从而减少5-HTP和5-HT的生成。其副作用可致中枢神经系统功能紊乱，偶尔有引起低体温现象。甲基多巴又名左旋甲基多巴，口服每次0.25～0.5g，4次/d，静脉注射，每次0.25～0.5g，6h可重复注射，症状好转可改为口服。此药也能抑制色氨酸羟化酶;从而减少5-HT的生成。副作用有轻度眩晕、口干，腹胀，偶有粒细胞减少现象，但停药后即恢复。

(3)5-HT拮抗药：甲基麦角酸丁醇酰胺：急性发作时，用1～4mg一次静脉注射;或用10～20mg加入100～200ml生理盐水中在1～2h内静脉滴入，能控制潮红、哮喘和腹泻。赛庚啶4～8mg，每6小时1次，nozinam 2.5g静脉注射都可缓解症状，对控制腹泻及里急后重有作用。

(4)其他药物：皮质类固醇如强的松15～40mg/d，可获得不同程度的疗效。可待因、复方樟脑酊亦可用以控制腹泻。

(5)化疗和放疗：对已转移而未能手术清除转移灶的病人应予化疗，化疗常用药物有5-FU，环磷酸胺、左旋溶肉毒素、阿霉素、链脲霉素、VP-16、氮烯咪胺等，可缓解症状，但疗效较差，一般有效率为30%～50%，联合化疗较单一用药疗效好，常用的联合化疗方案有STZ+ADM或5-FU、VP-16+顺铂等。放疗可缓解骨转移引起的疼痛。

(6)肝转移灶的肝动脉栓塞术：应用肝动脉栓塞术及(或)化疗治疗类癌的肝转移灶，能使80%～90%患者症状减轻。如相继使用肝动脉栓塞和化疗，约半数以上的病人症状可完全缓解，部分患者可有不同程度的症状缓解。

(二)预后

胰腺类癌是一类罕见而有特征性症状的肿瘤，早期发现有赖于医师对本病的认识和警惕，确诊则依靠基础或激发试验下血浆特异性激素的检测。应用各种影像诊断和介入性诊断手段进行肿瘤定位在本病的诊断中居重要地位。胰腺类癌均具有潜在的恶性，但恶性程度一般较低，预后较好，因此对本病的治疗应采取尽量积极的态度，包括扩大根治术、积极的全身或介入性化疗以及对症支持疗法可达到较为满意的疗效。