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甲状腺癌疾病

疾病别名:
恶性甲状腺肿,石瘿
就诊科室:
[] [外科] [普通外科] [肿瘤科] [肿瘤科综合]
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疾病介绍

  甲状腺癌 (thyroid carcinoma)是最常见的甲状腺恶性肿瘤,是来源于甲状腺上皮细胞的恶性肿瘤,绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞,按病理类型可分为乳头状癌(60%)、滤泡状腺癌(20%),但预后较好;滤泡状腺癌肿瘤生长较快,属中度恶性,易经血运转移;未分化癌预后很差,平均存活时间3~6个月。甲状腺癌中以乳头状癌在临床上较为多见。

病因

  甲状腺癌是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  1.碘与甲状腺癌

  碘是人体必需的微量元素,一般认为,碘缺乏是地方性甲状腺肿,碘缺乏导致甲状腺激素合成减少,促甲状腺激素(TSH)水平增高,刺激甲状腺滤泡增生肥大,发生甲状腺肿大,出现甲状腺激素,使甲状腺癌发病率增加,目前意见尚不一致,但多为滤泡状甲状腺癌,不是甲状腺癌最多见的病理类型—乳头状甲状腺癌,而在非地方性甲状腺肿流行区,甲状腺乳头状癌占分化良好甲状腺癌的85%,碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无明显变化,实施有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高,含碘很高的食物摄取较多,高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。

  2.放射线与甲状腺癌

  用X线照射实验鼠的甲状腺,能促使动物发生甲状腺癌,细胞核变形,甲状腺素的合成大为减少,导致癌变;另一方面使甲状腺破坏而不能产生内分泌素,由此引起的促甲状腺激素(TSH)大量分泌也能促发甲状腺细胞癌变。

  在临床上,很多事实说明甲状腺的发生与放射线的作用有关,在婴幼期曾因胸腺肿大或淋巴腺样增殖而接受上纵隔或颈部放射治疗的儿童尤易发生甲状腺癌,这是因为儿童和少年的细胞增殖旺盛,放射线是一种附加刺激,易促发其肿瘤的形成。成人接受颈部放射治疗后发生甲状腺癌的机会则不多见。

  3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌

  甲状腺滤泡高度分化,有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能,TSH还通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长,可能发生甲状腺癌,血清TSH水平增高,诱导出结节性甲状腺肿,给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌,而且临床研究表明,TSH抑制治疗在分化型甲状腺癌手术后的治疗过程中发挥重要的作用,但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。

  4.性激素的作用与甲状腺癌

  由于在分化良好甲状腺癌患者中,女性明显多于男性,因而性激素与甲状腺癌的关系受到重视,临床上比较分化良好的甲状腺癌的肿瘤大小时发现,通常青年人的肿瘤较成人大,青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早,但预后却好于成人,也有经产妇,但10岁后女性的发生率明显增加,有可能雌激素分泌增加与青年人甲状腺癌的发生有关,故有人研究甲状腺癌组织中性激素受体,并发现甲状腺组织中存在性激素受体:雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR),而且甲状腺癌组织中ER。但性激素对甲状腺癌的影响至今尚无定论。

  5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌

  动物实验证实,长时间服用生甲状腺肿物质可诱导出甲状腺癌,也可阻碍甲状腺激素的合成,使TSH分泌增多,刺激甲状腺滤泡增生,可能产生甲状腺的新生物,并伴有甲状腺的弥漫性肿大,而引起甲状腺肿瘤。

  6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌

  (1)结节性甲状腺肿:结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌一向受到重视,是甲状腺癌发病相关的危险因素,甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%~17%,但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的相互关系也一向存在争议,从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。

  认为甲状腺癌与结节性甲状腺肿之间并无必然联系的理由是:

  ①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞组织学变化,结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变,表现为滤泡的高度扩张,滤泡壁细胞扁平,扩张的滤泡汇集成大小不等的结节,充满大量胶体,结节周围的纤维包膜不完整。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。

  ②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年龄,发现甲状腺癌的发病年龄明显低于结节性甲状腺肿的发病年龄,似乎不支持甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。

  ③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率,结节性甲状腺肿在人群中为4万/100万,而甲状腺癌仅为40/100万,远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%~17%发生率;甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率,与手术治疗所选择的病例有关,有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状腺病变,因而并没有普遍意义。

  尽管如此,结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌依然是不争的事实,结节性甲状腺肿是TSH引起甲状腺内不同部分的滤泡上皮增生,会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis),乳头状增生有可能发生乳头状甲状腺癌,用碘缺乏病地区的饮水和粮食喂养大鼠或小鼠后,血清TSH水平增高,不仅诱导出结节性甲状腺肿,而且在结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌,包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌,甲状腺癌的发生率高达15.6%,是甲状腺癌发病的危险因素。

  (2)甲状腺增生:甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确,有报道发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗,最终发生甲状腺癌,因而及时发现先天性增生性甲状腺肿,并予甲状腺激素替代治疗,消除TSH的长期刺激非常重要。

  (3)甲状腺腺瘤:多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤,如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤,甲状腺癌的类型应该以滤泡状癌为主,但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数,甲状腺滤泡状癌的患者常有以前存在腺瘤的历史,但要证实两者的关系却相当困难,即使采用组织学观察也难以证实它们之间的关系。

  (4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT):近年来,在HT中发现甲状腺癌的报告越来越多,发生率4.3%~24%,差异较大,而且由于HT多不需要手术治疗,实际的发病情况较难于估计,HT与甲状腺癌可以是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中,另一方面,局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应,可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏,甲状腺功能减退,甲状腺激素分泌减少,反馈性引起TSH增高,TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞,甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变;也可能TSH作为促进因素,在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变;还有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自身免疫异常的背景。

  (5)甲状腺功能亢进症:由于甲亢患者的血清TSH呈低水平,既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌,或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%~1.6%)一致,甲状腺癌发生率为2.5%~9.6 %,而在甲状腺癌中,甲亢的发生率可达3.3%~19%,而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大,或是因为已存在甲状腺结节,故实际的发病率不清楚,且大多数采用药物治疗,因此应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况,更应警惕甲状腺癌的存在。

  甲状腺癌可见于各种原因的甲亢,包括Graves病,而由肿瘤本身分泌甲状腺激素造成甲亢则少见,LATS),LATS不受甲状腺激素的反馈抑制而刺激甲状腺滤泡,TSAb)是TSH受体抗体(TSH Receptor Antibodies,TRAb)之一,有可能诱导甲状腺细胞恶变,发生甲状腺癌,但尚未得到证实,但仍存争议,无论是Graves病,还是毒性结节性甲状腺肿,肿瘤病灶多较小或为隐匿性,转移发生率低,预后较好,也与非甲亢患者患甲状腺癌相似。

  7.家族因素与甲状腺癌 甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征,但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分,少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的倾向,甲状腺癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征),包括结肠腺瘤性息肉合并软组织,以纤维瘤病最为多,合并纤维肉瘤,是常染色体显性遗传病,由位于染色体5q21~q22的APC基因突变所致,后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白,在TSH刺激下,少数人可发生癌变。甲状腺癌。

  (二)发病机制

  1.分子生物学 分子生物学的研究进展表明,人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积,包括启动(initiation),导致细胞生长不受正常生长调控的控制,或细胞对正常调控无反应,最终出现细胞恶性变,甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常,基因扩增等等途径激活,使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞,必须有其他基因的参与,细胞恶变通常有数个这些基因的表达,或基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。

  (1)trk,trk,trk)位于第1号染色体q31区,编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体,如与TPP并置产生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。

  met(7q31)基因有120 kb,包括由20个内含子分隔的21个外显子,编码跨膜的受体酪氨酸激酶,met在多种癌组织中肾癌,但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。

  ret原癌基因的最初确认是因其能有效地转化培养的NIH3T3成纤维细胞,是一个显性转化癌基因,在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起作用,含20个外显子,全长约30kb,编码跨膜酪氨酸激酶受体,由细胞外配体结合区,神经嵴细胞和泌尿生殖系统的发生过程中,有ret基因的表达,因而ret基因对神经内分泌系统,对调节神经嵴细胞增殖,MEN)2型,在甲状腺乳头状癌中通过基因重排而激活。

  1987年,Fusco在DNA转染实验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列,认为是新的癌基因,并命名为PTC(代表甲状腺乳头状癌),导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5’端序列并置而产生,故称之为ret/PTC癌基因,根据并置序列的不同,至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因,如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1),ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2),ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3),是最为常见的激活方式,发现ELE1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其他基因的5’端连接,其编码的蛋白表现磷酸化活性,与其生理配体GDNF形成二聚体而激活。

  Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活,ret/PTC癌基因对培养的甲状腺细胞也有转变作用,表明ret基因的突变与肿瘤发生启动有关,ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中,发生率为5%~44%,与切尔诺贝利核事故相关的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%~87%,且大多为RET/PTC3。发生率的不同可能反映了地域。

  表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特点无明显的差异,可能trk发挥类同ret/PTC的功能,而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中,可能是其他的受体酪氨酸激酶或其下游的信号传导分子会引起相应的细胞核改变,多发性黏膜神经瘤)患者,几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变,在散发型MTC中,ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%~67%,而不表现在正常细胞的DNA,发生的位置可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位。ret原癌基因第918位密码子突变可能提示预后不良。

  (2)ras基因:ras基因的命名来自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首,1964年从大鼠肉瘤的反转录病毒中分离出来,位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras,它们分别由4个外显子,5个内含子组成,所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21ras,由188~189个氨基酸残基组成,固定于细胞膜内侧,具有GTP酶(GTPase)活性,是G蛋白大家族的成员,虽然其为小分子,不同于具有三聚体结构的G蛋白,但仍有调控细胞生长和分化的功能,是细胞内信号传导体,将生长信号传导至细胞内,p21ras与GTP结合时为活化状态,GTP水解后,p21ras与GDP结合形式为非活化状态。

  ras癌基因通过第12,改变p21蛋白的GTP结合或GTPase活性,分离出具有显性活化的H-ras癌基因,H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸),突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同,这个氨基酸的变化影响p21ras的空间构象,使GTPase活性下降1000倍,p21ras蛋白则处于与GTP结合的活化状态,而造成细胞恶变,所以正常产物变成致癌产物。在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。

  ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的作用目前尚不明了,无论是良性的甲状腺腺瘤,还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变,表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期,突变的ras与其他癌基因共同作用,可使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化,分化停止,增殖加强,摄碘降低,表达甲状腺过氧化物酶,甚至在人工组织培养基质中形成与甲状腺瘤相似的细胞克隆。ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相关性较大。与放射线有关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。

  (3)myc基因:myc基因家族的成员包括c-myc,属核转录因子类原癌基因,编码439个氨基酸残基的蛋白质,其产物为456个氨基酸残基蛋白质,编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质,为核转录调节因子,myc蛋白在结构上可分为转录激活区,非特异DNA结合区,核靶序列,碱性区,螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区,碱性区紧随螺旋一环一螺旋,能够与特殊的染色体DNA顺序结合,对转录过程进行调控,对调节细胞生长,机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位,又是受多种物质调节的可调节基因,也是一种可使细胞无限增殖,促进细胞分裂的基因,c-myc基因还参与细胞凋亡。

  在分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌中都可发现高水平的c-myc mRNA,可较正常甲状腺组织高3~11倍,用c-myc特异性反义寡脱氧核苷酸阻断c-myc蛋白合成,也可显著降低状腺癌细胞生长速率。

  (4)TSH受体及gsp基因:高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘,TSH-甲状腺滤泡细胞膜TSH受体-G蛋白-cAMP,产生瀑布样的级联反应进行调节,G蛋白至少有20个亚型,而抑制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP减少。

  TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现,TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功能腺瘤关系较密切,导致甲状腺滤泡细胞中出现TSH样效应,Gαs基因第201位密码子突变,CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸),使内源性GTPase活性降低,腺苷环化酶活性增加,相当于TSH慢性刺激,突变型TSH受体基因或gsp基因本身并不能引起肿瘤,突变产生的病理刺激可能抑制了正常细胞增殖调控,但需与其他基因突变共同作用,特别是基础腺苷环化酶活性较高的分化型甲状腺癌,如伴有甲状腺功能亢进的甲状腺癌。突变型TSH受体与gsp基因在甲状腺癌发生中的作用有待进一步探讨。

  (5)RB基因:RB基因属于抑癌基因,是视网膜母细胞瘤易感基因,定位于第13号染色体的13q14区,共有27个外显子,26个内含子,DNA长约200kb,基因编码的磷酸化蛋白质产物Rb蛋白,分子量约110kD,调节细胞周期,抑制细胞的过度增生,Rb蛋白为非磷酸化状态,一旦细胞进入增殖(G2,S,M期),Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在,抑制细胞增殖,有细胞周期素D1(Cyclin D1,CD1)的参与,RB基因异常的主要变化形式为缺失,突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能,细胞对分化信号的反应受阻,导致细胞无限制的生长,机体发生肿瘤。

  在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中,RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%,而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%,约4~5倍。

  (6)p53基因:p53基因是最重要的抑癌基因之一,在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率较高,现认为引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物,是肿瘤促进因子,它消除正常野生型p53的功能,突变型p53蛋白对肿瘤形成起重要作用,全长约20kb,由11个外显子和10个内含子组成,转录成2.5kb的mRNA,编码产物是393个氨基酸残基组成,分子量为53kD的核磷酸蛋白p53,C-端为319~393位氨基酸残基的碱性区,正常的p53蛋白在细胞中易水解,半衰期为20min,突变型p53蛋白半衰期为1.4~7h不等,生物学功能是G1期DNA损坏的检查点,参与细胞生长的调控,监视和维持细胞基因组的完整性,如果DNA遭受破坏,p53蛋白累积,使细胞周期停顿于G1晚期,而不能进入S期,从而避免受损DNA的复制,同时也有足够的时间使损坏的DNA得以修复,则p53能够通过程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀,除去损伤的细胞,阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生,细胞受到外界环境致癌物作用时,DNA损伤不能修复,遗传不稳定,突变积累,重排加快,促进了细胞向癌细胞转变,以175,不同种类肿瘤其突变类型不同。

  在甲状腺癌中,p53基因主要改变的表现形式有点突变,p53基因异常的发生率可达25%,而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。

  (7)p16基因: p16基因又称多肿瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1,MTS1),位于第9号染色体9p21,由2个内含子及3个外显子组成,编码分子量16kD的蛋白质(p16),定位于细胞核内,是作用于细胞分裂周期(cell division cycle)的关键酶之一,直接参与细胞周期的调控,负调节细胞增殖及分裂,抑制细胞的生长分裂,阻止癌症发生,抑制CDK4的催化活性,从而抑制细胞从G1进入S期,抑制细胞生长分裂,突变等导致功能缺失,则不能抑制CDK4,最终导致细胞进入恶性增殖,加速肿瘤发生。

  有研究发现,甲状腺癌细胞株中存在p16基因缺失,甲状腺癌组织中p16蛋白的表达量明显低于甲状腺瘤,且p16蛋白的表达随甲状腺癌恶性程度的增高而下降,提示p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考指标,甲状腺癌中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。

  (8)nm23基因:肿瘤浸润,包括瘤细胞从原发肿瘤脱落,进入细胞外基质,肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关,是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果,nm23基因在高转移肿瘤中表达降低,在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍,表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。

  人基因组中存在着两个nm23基因,即nm23-H1,和nm23-H2,它们都定位于17q21.3,编码由152个氨基酸所组成的17kD蛋白,nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源,nm23-H1的同源性达89%,而nm23-H2同源性则达97%,NDPK广泛存在,它将5’NTP的磷酸基团转移到5’NDP上使蛋白活化,它参与功能微管的聚合和G蛋白介导的信号传导,一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常,从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成,促进肿瘤的发展,另一方面可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动,从而参与浸润转移过程和发育过程,受两个独立的调控系统所调节,其中nm23-H1的mRNA的水平与癌细胞转移关系更密切,目前认为,nm23虽然不一定是myc的转录刺激物,但至少是myc的重要调节基因,nm23可以诱导myc的表达,nm23-H1丧失有助于细胞永久生存。

  有研究发现,无论是甲状腺乳头状癌的发病年龄,nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关,但是nm23-H1的免疫活性明显地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生存曲线,因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。

  (9)Fas/FasL基因:Fas/FasL基因是细胞凋亡相关基因,TNF)受体的超家族成员,TNF是一类主要由激活的巨噬细胞产生的细胞因子,有细胞毒性,由4个部分组成:信号肽,FasL)为40kD蛋白,FasL与Fas结合可启动死亡信号,导致细胞凋亡,为垂直于细胞膜的三维对称结构,二者结构上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键,即体现为Fas/FasL介导的细胞凋亡。

  Fas和FasL在甲状腺癌的各个亚型中都有表达,而且明显高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿,因而可能Fas和FasL基因的表达与甲状腺癌的发生和发展有关。

  (10)bcl-2基因:bcl-2基因与TNF家族相反,Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程,目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族,可以分为两类,一类是抗凋亡的bcl-2家族,主要有Bcl-2,主要包括Bax。

  Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关,甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高水平表达,而正常组织表达bcl-2的量较少,随甲状腺癌临床病期和浸润程度的进展,bcl-2阳性率明显降低,未分化癌的bcl-2阳性率明显低于分化类型者。

  (11)血管生成因子:肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段,血管生成是促进肿瘤生长的关键环节,肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程,血管生成在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中,均发挥着重要作用,如原发瘤增殖,转移癌灶增殖,等等。

  血管生成的过程涉及一系列形态学及生化学改变,与血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节有关,血管生成抑制因子至少有15种。血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)。

  纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞作用很强的促分裂剂及趋化因子,在肿瘤患者的血中bFGF可持续较高的水平,而且与甲状腺癌的恶性程度相关,bFGF的表达不是甲状腺癌中经常发生的事件。

  (12)MMPs和FAK:在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的降解起着重要作用,MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶,其中MMP-2有选择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型胶原的作用,FAK)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶,可诱发MMPs基因的表达,在正常细胞中可能起促进细胞黏附作用,抑制锚定生长的细胞生长,FAK的过度表达可使细胞超越这种生长抑制,使癌细胞失去生长抑制而不断增生。

  MMP-2与FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌相关,甲状腺乳头状癌中MMP-2和FAK的阳性表达率和阳性强度明显高于甲状腺癌的癌旁组织中MMP-2和FAK的表达。

  (13)钠/碘同向转运体:钠/碘同向转运体(Sodium iodide symporter,NIS)是跨膜糖蛋白,NIS蛋白由643个氨基酸构成,分子量70~90kDa,稍后人甲状腺的NIS也克隆成功,如唾液腺,NIS蛋白促进碘进入甲状腺细胞内的转运,NIS蛋白在Graves病的甲状腺组织中表达增高,TSH增加甲状腺细胞表达NIS蛋白,61.6%表达NIS蛋白,而未分化癌则无NIS蛋白的表达,表明NIS表达与甲状腺癌的分化程度成反比,发生在儿童和青少年的分化性甲状腺癌,NIS表达高时肿瘤复发率较低,诱导甲状腺癌组织表达NIS,可以利用放射性碘内放射治疗。

  (14)Pax8-PPARγ1:Pax为配对盒基因(paired-type homeobox),属脊椎动物中含同源盒结构的基因(homeobox gene),现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因(Paxl-9),编码同源盒蛋白与神经系统发育有密切关系,作为一种细胞核内受体转录因子的亚型的过氧化酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1,PPARγ1),具有调节细胞因子的产生和促上皮细胞生长等多种调节效应,甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功能域与PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色体易位,编码融合癌蛋白Pax8-PPARγ1,认为检测PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断,可以减少切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的需要,虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%~63%,但在滤泡状甲状腺瘤中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍需要进一步证实。

  (15)端粒酶:在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒,端粒的长度随染色体的每一次复制,端粒缩短到一定程度,细胞就停止分裂,走向死亡,可对不断变短的端粒起到修复作用,补充由于染色体复制造成的端粒缺失,保持端粒的完整性,延长细胞的寿命。

  生物体内的端粒酶除了能保护染色体端粒外,也与癌症密切相关,发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌,分析端粒酶活性以区分甲状腺结节的良恶性,对甲状腺癌的辅助诊断价值有限,又有人发现端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的表达与甲状腺癌有关,并与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相关,术前FNAC检测hTERT的表达对甲状腺癌的诊断具有辅助价值,并有助于外科治疗的选择。

  总之,可能由于ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变,细胞增殖周期调控机制的一个或多个环节发生的异常可能在肿瘤发展过程中起重要作用,而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相关(如图1所示),ret,并通过何种方式相互作用,则是有待阐明的问题。

  2.病理学 根据甲状腺癌的组织病理学特点,一般分为四种类型。

  (1)乳头状腺癌(papillary carcinoma):是起源于甲状腺实质的恶性肿瘤,占50%~89%,20岁或30岁前后为第1个高峰,晚年可再次出现高峰,少数为多发或双侧结节,质地较硬,边界不规则,活动度差,多无明显的不适感,故就诊时,平均病程已达5年左右,甚至达10年以上,小的直径可小于1cm,坚硬,有时不能触及,常因转移至颈淋巴结而就诊,甚至在尸检时病理切片才得以证实为甲状腺癌,常因病程长易发生囊性变,造成吞咽困难,穿刺可抽出黄色液体,易误诊为囊肿,转移较晚,易侵犯淋巴管,故早期多见颈淋巴结转移,尤多见于儿童,主要位于双侧颈部淋巴结,肿大的淋巴结可多年未被发现。晚期亦可转移至上纵隔或腋下淋巴结。肿块穿刺及淋巴结活检有助于诊断的确立。

  镜下肿瘤组织多呈乳头状结组成,乳头大小,分支3级以上,外被以单层或多层立方形癌细胞,分布均匀,似毛玻璃样,为本型特点(图2)。

  (2)滤泡性腺癌(follicular carcinoma):是指有滤泡分化而无乳头状结构特点的甲状腺癌,其恶性程度高于乳头状癌,约占甲状腺癌的20%,仅次于乳头状癌而居第2位,特别是40岁以上的女性,大多为实性,可以发生退行性变,包括出血,常与良性滤泡性腺瘤相似而不易区分,甚至在病理冰冻切片时,诊断亦有一定困难,呈多样性改变,类似正常甲状腺的组织,也可以是无滤泡和胶样物的低分化改变,内有包膜及血管浸润(图3),如以嗜酸性细胞为主的,可诊断为嗜酸性细胞腺癌,为透明细胞癌,较易向周围浸润,属中度恶性,主要转移途径是血行转移至肺和骨。

  (3)髓样癌(medullary carcinoma):起源于甲状腺C细胞(即滤泡旁细胞,parafficular cell),属中度恶性肿瘤,约占甲状腺恶性肿瘤的3%~8%,但在同一个癌巢中癌细胞形态一致,无乳头及滤泡结构,其分类,主要来源于欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC),全美甲状腺癌治疗协作研究组(NTCTCS)和甲状腺癌监视,家族型约占20%,平均年龄约50岁,癌肿常为单发,多局限于一侧甲状腺,质地较硬,边缘清楚,病程长短(数月至10多年)不一,经淋巴结转移,常转移的部位是颈部淋巴结,可产生压迫症状及转移性肿块,复发转移时可重新出现,可通过CT测定来筛选家族成员,人们已用ret基因突变分析来诊断本病,并筛选家族成员中的高危对象。

  Girelli总结意大利1969~1986年78例甲状腺髓样癌的病历资料,其结果为:年龄15~89岁,平均45岁,男女比例为1∶2.9,3例为家族型非MEN型,3例为MEN2A型,2例为MEN2B型,死亡34例(其中4例死于与本病无关的其他疾病),22例仍存活者的术后存活时间为10~24年,存活时间长短主要与肿瘤的分期和就诊治疗时的年龄有密切关系,早期治疗的疗效良好,而异常者却在术后不同时期内复发,血CT水平越高,复发越早。但亦有30%的病人仅有血CT升高(个别达15年之久)而无病灶复发。

  (4)未分化癌(undifferentiated carcinoma):临床上包括巨细胞癌和小细胞及其他类型的恶性程度较高的甲状腺癌(鳞状细胞癌,是甲状腺肿瘤中恶性程度最高的一种,病情发展迅速,早期即发生局部淋巴结转移,或侵犯喉返神经,气管或食管,并常经血行转移至肺,约占甲状腺癌的5%,但短期内肿块迅速增大,并迅速发生广泛的局部浸润,形成双侧弥漫性甲状腺肿块,肿块大而硬,边界不清,并与周围组织粘连固定,伴有压痛,也易经血行向远处播散。

症状

  甲状腺癌有哪些表现及如何诊断?

  临床表现:

  甲状腺癌早期临床表现不明显,患者或家人与医生偶然发现颈部甲状腺有质硬而高低不平的肿块,多无自觉症状,颈部肿块往往为非对称性硬块,甲状腺结节肿块可逐渐增大,随吞咽上下活动,并可侵犯气管而固定,肿块易较早产生压迫症状,如伴有声音嘶哑,呼吸不畅,吞咽困难,或局部压痛等压迫症状,颈静脉受压时,可出现患侧静脉怒张与面部水肿等体征,为甲状腺癌的特征之一,如肺转移与骨转移等,甚至发生病理性骨折,而以颈,应仔细检查甲状腺,晚期则多甲减。

  1.甲状腺乳头状癌

  甲状腺乳头状癌肿块一般较小,发展变化较慢,但早期就可有转移,往往首先发现的病变就可能是转移灶,40岁以前良性肿块比较多见,可能20~30年没有进展,晚期50~60岁以上病人则进展较快。

  甲状腺乳头状癌属低度恶性的肿瘤,是甲状腺癌中最常见的病理类型,占成年人甲状腺癌的60%~70%和儿童甲状腺癌的70%,尤以儿童患者为多见,约2/3的甲状腺乳头状癌的病例实际上是混合性肿瘤,在其病灶中可发现不同比例的滤泡状癌的组分,这些病人的自然病程与乳头状癌相似,目前的分类标准将这部分患者归入乳头状癌中。

  (1)发病特点:发病高峰年龄为30~50岁,女性患者是男性患者的3倍,在外部射线所致的甲状腺癌中,85%为乳头状癌,人与癌瘤并存的病程可长达数年至十数年,甚至发生肺转移后,仍可带瘤生存。

  (2)临床表现:甲状腺乳头状癌表现为逐渐肿大的颈部肿块,肿块为无痛性,可能是被患者或医师无意中发现,故就诊时间通常较晚,且易误诊为良性病变,可出现不同程度的声音嘶哑,甲状腺乳头状癌的患者没有甲状腺功能的改变,但部分患者可出现甲亢。

  颈部体检时,特征性的表现是甲状腺内非对称性的肿物,质地较硬,边缘多较模糊,肿物表面凹凸不平,则肿块可随吞咽活动;若肿瘤侵犯了气管或周围组织,则肿块较为固定。

  (3)转移特点:甲状腺乳头状癌发生淋巴结转移时,多局限于甲状腺区域,以锁骨上,少数病例可出现腋窝淋巴结转移,部分病例可出现甲状腺峡部上方的哨兵淋巴结肿大,可能有约50%的患者发生区域淋巴结转移。

  少部分病例通过血行途径转移,主要为肺部转移,可在肺部形成几个肿瘤结节或使整个肺部呈现雪花状,患者可荷瘤维持相对正常的肺功能10~30年,成为甲状腺切除术后体内甲状腺素的唯一来源,导致阻塞性和限制性肺病。远处转移还可发生在骨等处。

  2.甲状腺滤泡状癌

  滤泡癌发展也比较慢,特点是血行播散快,多有远处转移,可到骨组织及肺,由于其组织细胞学近似甲状腺滤泡结构,可具有吸碘功能,因此,少数病人可表现为甲亢,吸131I率升高,晚期肿瘤发展较大时,还可引起上腔静脉压迫综合征,诊断甲状腺滤泡状癌的可靠指标是血管和包膜侵犯,以及发生远处转移,可完整切除病灶的病例约为1/2~2/3。

  (1)发病特点:可发生于任何年龄,但中老年人较多,发病的高峰年龄为40~60岁,已有明显的淋巴结转移或远处转移,甚至是远处骨转移的活检时才得出诊断。

  (2)临床表现:大部分病人的首发表现为甲状腺的肿物,肿物生长缓慢,肿物的质地中等,边界不清,表面不光滑,甲状腺的活动度较好,肿瘤侵犯甲状腺邻近的组织后则固定,表现为声音嘶哑,部分患者可能以转移症状,如股骨。

  (3)转移特点:由于甲状腺滤泡状癌较多侵犯血管,可以发生局部侵犯和经血道远处转移,与甲状腺乳头状癌相比,发生颈部和纵隔区域的淋巴结转移较少,约为8%~13%,其他脏器,如脑,膀胱和皮肤等也可累及,较少出现成骨性改变,可有利于口服核素碘后,通过内照射进行放射治疗,甚至可过度分泌甲状腺激素。

  3.甲状腺髓样癌

  甲状腺C细胞起源于神经嵴,与肾上腺髓质细胞,即所谓APUD细胞(amine precursor uptake and decarboxylation cell)。大部分的甲状腺髓样癌与定位于第10号染色体q11.2的RET癌基因有关。

  (1)发病特点和分型:本病恶性程度较高,可通过血道发生远处转移,甲状腺髓样癌可分为四型。

  ①散发型:占70%~80%,非遗传型,家族中无类似疾病患者,也不会遗传给后代,无伴发其他内分泌腺病变,男女发病的比例约为2∶3,而且有该密码子突变者的预后较差。

  ②家族型:指有家族遗传倾向,但不伴有其他内分泌腺受累的患者,高发年龄为40~50岁。其基因突变模式与MEN2A相同。

  ③MEN2A:MEN即多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia syndromes,MEN),其中与甲状腺髓样癌有关的是MEN2A和MEN2B,包括双侧甲状腺髓样癌或C细胞增生,故男女发病率相似,高发年龄为30~40岁,涉及RET基因第10和11外显子的609。

  ④MEN2B:包括双侧甲状腺髓样癌,且为恶性),但很少累及甲状旁腺,男女发病率相似,高发年龄为30~40岁。几乎所有病例都可发现RET基因第16外显子中的第918密码子发生突变。

  (2)临床表现:大部分病人首诊时,主要表现是甲状腺的无痛性硬实结节,局部淋巴结肿大,有时淋巴结肿大成为首发症状,如伴有异源性ACTH,可产生不同的症状,血清降钙素水平明显增高,这是该病的最大特点,因而降钙素成为诊断性标志物,超于0.6ng/ml,则应考虑C细胞增生或髓样癌,因降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大,以及神经节瘤或黏膜神经瘤,即为MEN。

  体检时甲状腺肿物坚实,边界不清,表面不光滑,而家族型及MEN2的患者可为双侧甲状腺肿物,肿物活动较好,晚期侵犯了邻近组织后则较为固定,如声音嘶哑。

  (3)转移特点:甲状腺髓样癌的早期即侵犯甲状腺的淋巴管,并很快向腺体外的其他部位以及颈部淋巴结转移,也可通过血道发生远处转移,转移至肺,这可能与髓样癌缺乏包膜有关。

  4.甲状腺未分化癌

  (1)发病特点:甲状腺未分化癌为高度恶性肿瘤,占甲状腺癌的2%~3%,也有报道认为5%~14%,发病年龄多超过65岁,年轻人则较少见,来源于滤泡细胞的甲状腺未分化癌还可分为巨细胞,其中以巨细胞及梭形细胞为多,也可在同一病例中同时存在分化型和未分化型癌,包括滤泡性腺瘤,并有肱二头肌的转移癌,虽行颈淋巴结清扫及肱二头肌切除,仍发生肺转移而死亡。

  (2)临床表现:绝大部分患者表现为进行性颈部肿块,约占64%~80%,而发病前并无甲状腺肿大,肿块硬实,且迅速增大;②甲状腺肿大,可伴有远处转移;③已有多年的甲状腺肿块病史,但甲状腺肿块突然急速增大,并变得坚硬如石;④已有未经治疗的DTC,在经一段时间后迅速增大,并伴有区域淋巴结肿大。

  (3)转移特点:由于甲状腺未分化癌的恶性程度高,病情发展非常迅速,侵犯周围的组织器官,如气管,甚至在气管与食管间隙形成肿块,导致呼吸和吞咽障碍,首诊时已有颈部淋巴结转移的患者为90%,气管受侵犯的患者为25%,通过血道已发生肺转移的患者为50%。

  5.少见的甲状腺癌

  (1)甲状腺淋巴瘤:甲状腺淋巴瘤的发病率低,占原发性甲状腺肿瘤的5%以下,主要为非霍奇金淋巴瘤,男女患者比例为(2~3)∶1,除快速增大的甲状腺肿块外,本病常伴有明显的局部症状,如声音嘶哑,呼吸困难和吞咽困难等,非霍奇金淋巴瘤属于网状内皮系统生长的多中心肿瘤,所以肝,发生率从0~60%。30%~70%的患者合并HT。

  (2)甲状腺转移癌:原发全身其他部位的恶性肿瘤可转移至甲状腺,如乳腺癌,包括肺癌3例,已有较明显的原发肿瘤症状。

  (3)甲状腺鳞癌:甲状腺鳞癌较罕见,约占甲状腺恶性肿瘤的1%,在人群中的发生率约为2%~3%,主要来源于日本,也可以是甲状腺乳头状癌广泛化生,还可以来自甲状腺舌骨管或腮裂组织,部分原发性甲状腺鳞状上皮癌伴有胸腺样成分(carcinoma showing thymus-like element,CASTLE),来自异位胸腺或腮裂囊残留组织,其预后较好,发病年龄多超过50岁,无明显性别差异,较早出现侵犯和压迫周围器官的症状,即声音嘶哑,晚期侵犯两侧叶,质地硬,固定,边界不清,伴有气管受压,颈部淋巴结肿大,预后差,目前治疗方法是尽量切除肿瘤加根治性手术或放射治疗。 诊断:

  甲状腺肿块生长较速,有转移灶,且有明显压迫症状,甲状腺功能减退,甲状腺扫描多冷结节,或发现甲状腺CT扫描及MRI影像有异常及转移现象,最后诊断应根据病理活检,明确为甲状腺乳头状癌。

  1.诊断要点 临床上有甲状腺肿大时,应结合患者的年龄,有以下表现者应考虑甲状腺癌。

  (1)一般资料:应特别注意性别,故应特别注意了解患者的碘摄入情况,尤其要询问有无较长期缺碘病史。

  (2)病史:

  ①现病史:儿童期甲状腺结节50%为恶性,青年男性的单发结节也应警惕恶性的可能,要特别注意肿块或结节发生的部位,是否短期内迅速增大,是否伴有吞咽困难,是否伴有面容潮红,发生气管压迫引起呼吸困难,则恶性的可能性大。

  通过现病史调查,要对患者的甲状腺功能状态有个总体评估,应详细了解有无食量增加,还应注意询问有无肿瘤转移的系统症状(如头痛。

  ②既往史:是否因患其他疾病进行过头颈部。

  既往是否有甲状腺疾病(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

  ③个人史:有否暴露于核辐射污染的环境史。从事的职业是否有重要放射源以及个人的防护情况等。

  ④家族史:髓样癌有家族遗传倾向性,家族中有类似患者,可提供诊断线索。

  (3)体查:可发现甲状腺肿块或结节,颈部熟练的触诊可提供有用的诊断资料,质硬或吞咽时上下移动度差而固定,病变同侧有质硬,如淋巴结穿刺有草黄色清亮液体,多为甲状腺转移癌淋巴结转移。

  甲状腺癌多为单个结节,结节可为圆形或椭圆形,有些结节形态不规则,质硬而无明显压痛,常与周围组织粘连而致活动受限或固定,常伴有颈中下部,甲状腺单个结节比多个结节,但多发性结节,并可有压痛。

  ①压迫与侵袭体征:甲状腺癌较大时可压迫和侵袭周围组织与器官,常有呼吸困难,可出现相应的临床表现。

  ②类癌综合征:甲状腺髓样癌可有肠鸣音亢进。

  (4)辅助检查:在临床上,甲状腺的良性或恶性肿瘤均表现为可扪及的“甲状腺结节”,除多数“热”结节外,其他类型的大小结节或经影像学检查发现的“意外结节(意外瘤)”均要想到甲状腺肿瘤的可能;有些甲状腺癌亦可自主分泌TH,故亦可表现为“热结节”,所以事实上凡发现甲状腺结节均要首先排除甲状腺肿瘤(有时,甲状腺癌仅在镜下才可诊断),周围无或有肿大的淋巴结;③肺或骨有原发灶不明的转移灶;④血清中降钙素升高,大于600μg/L。

  2.分类分期 有关甲状腺癌的分期,目前国际和国内最通用的是TNM分期,UICC)和美国癌症协会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第五次修订的TNM分期标准,影响甲状腺癌分期的有关因素首先是病理类型,肿瘤的大小和淋巴结受侵犯程度也与分期有关,年龄则对分化性甲状腺癌的分期有重要影响,以最大的肿瘤为标准进行分期。

  (1)TNM的定义:

  ①原发肿瘤(T):

  TX:无法对原发肿瘤做出估计。

  T0:未发现原发肿瘤。

  T1:肿瘤局限于甲状腺内,最大径≤1cm。

  T2:肿瘤局限于甲状腺内,1cm<最大径≤4cm。

  T3:肿瘤局限于甲状腺内,最大径>4cm。

  T4:肿瘤不论大小,超出甲状腺包膜外。

  ②区域淋巴结(N):区域淋巴结是指颈部和上纵隔的淋巴结。

  NX:无法对区域淋巴结情况做出估计。

  N0:未发现区域淋巴结转移。

  N1:区域淋巴结转移,可分为N1a同侧颈淋巴结转移,N1b双侧或对侧颈淋巴结。

  ③远处转移(M):

  MX:无法对有无远处转移做出估计。

  M0:无远处转移。

  M1:有远处转移。

  (2)分期标准(表3):

  ①甲状腺乳头状癌和滤泡状癌的分期标准。

  ②甲状腺髓样癌分期标准。

  ③甲状腺未分化癌分期标准,所有病例均属Ⅳ期。

检查

  甲状腺癌应该做哪些检查?

  1.生化检查 血清生化检查有助于甲状腺癌的诊断及术后随访。

  (1)甲状腺球蛋白(thyroglobulink,TG)测定:TG值>10ng/ml为异常,如单纯性甲状腺肿,均可发现血清TG升高,故TG不能作为肿瘤标志物用于定性诊断,或虽有甲状腺残存,但131I治疗后甲状腺不再存在,应不再有TG,若经放射性免疫测定,发现TG升高,则表明体内可能有甲状腺癌的复发或转移,TG可作为较具有特异性的肿瘤标志物,用作术后的动态监测,了解体内是否有甲状腺癌复发或转移,仍有甲状腺残留,则检测TG仅能作为参考,而不如前者的效用大,以免干扰检查结果。

  (2)降钙素测定:正常人血清和甲状腺组织中降钙素含量甚微,放射性免疫测定降钙素的水平为0.1~0.2ng/ml,大多数>50ng/ml,血清降钙素明显升高为阳性,正常人无此反应,但降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大,故血清钙水平大多正常,患者无骨质吸收的X线表现,如血清降钙素恢复正常,说明肿瘤切除彻底;如血清降钙素仍高,表示仍有肿瘤残留或已发生转移,有助于及早发现肿瘤复发,提高治疗效果,增加存活率。

  (3)甲状腺功能检测:甲状腺癌患者都应进行甲状腺功能检测,包括血浆PBI,血清T3。

  2.甲状腺癌病理检查 对于针刺检查,可能对癌造成扩散,因而不主张广泛采用,最好是进行开放性甲状腺组织活检,有利于诊断及鉴别诊断。

  用细针穿刺甲状腺肿物,抽得微量细胞后涂片,进行细胞学检查(FNAC),一般确诊率5%~79%,在B超引导下进行穿刺,可提高确诊率,但快捷,有时半小时内即有结果,细胞核有包涵体时,可诊断甲状细乳头状癌,可作颈淋巴结的FNAC,如发现乳头状癌结构可考虑甲状腺乳头状癌转移,可判断为滤泡性肿瘤,但不能鉴别良性或恶性。

  3.基因诊断 FNAC和B超检查可以明确甲状腺肿瘤的诊断,通过FNAC提供的细胞学证据是术前诊断甲状腺癌的最佳办法,FNAC的准确性依赖于训练良好,通过检测甲状腺肿瘤细胞不同的基因表达,进而判断甲状腺肿物的良恶性成为可能。

  在所有非遗传性肿瘤中,甲状腺癌的一级亲属患病率最高,可高达8.6%,提示甲状腺癌的发病机制涉及某些基因的异常,或信号传导因子的异常与某一种或几种甲状腺癌有关,也没有良好的生物学标志物可供诊断或判断预后,检测8例甲状腺乳头状癌标本时发现,8例均有24个基因的表达增高(>2倍),包括与乳头状癌有关的MET,也有一些以往认为与甲状腺癌无关的基因,如CIT-ED1;表达减少的基因有8个,主要是与甲状腺功能有关的基因(如TPO)和抑癌基因(如BCL2),并认为可用作基因诊断的候选基因是N33,尚有待进一步的研究,经针吸活检RT-PCR(aspiration biopsy RT-PCR,ABRP)检测甲状腺乳头状癌和未分化癌的癌胚纤维连接蛋白(oncofetal fibronectin,OnfFN)mRNA的表达,发现术前诊断的敏感性可达到96.9%,特异性达到100%,而未见于癌旁正常甲状腺组织和其他甲状腺病变,而且OnfFN与正常纤维连接蛋白不同,具有癌胚基团(ⅢCS基团),可见于口腔,发现甲状腺乳头状癌和未分化癌的OnfFN/TG>0.1,而良性甲状腺病和甲状腺滤泡状腺癌的OnfFN/Tg<0.06,可为术前较客观准确的诊断方法。

  RET原癌基因编码跨膜酪氨酸激酶受体,RET重排形成二聚体融合基因RET/PTC,常见于放射引起的甲状腺癌,RET重排的形式至少有15种,RET/PTC1和RET/PTC3最常见,所以检测RET/PTC有助于甲状腺乳头状癌的诊断,甲状腺髓样癌中存在不同的RET基因的特异性点突变,通过检测这些点突变也有助于诊断髓样癌。

  端粒酶与细胞的永生化有关,在恶性肿瘤细胞中可检测到端粒酶活性,但不是正常体细胞,而良性甲状腺病变仅为14%,因而在FNAC的基础上检测端粒酶活性,可提高准确性。

  半乳糖凝聚素-3(galectin-3)是一种与β-半乳糖苷结合的动物性凝聚素,与肿瘤的转化,在一些人和鼠肿瘤细胞系中高表达,瘤旁组织或良性甲状腺肿瘤则无表达,发现甲状腺癌的细胞质和胞核同时有galectin-3阳性染色,而滤泡性腺瘤仅部分胞核有阳性染色,用于诊断乳头状癌的敏感性100%,特异性89.65%;诊断滤泡状腺癌时敏感性为82.35%,而特异性为89.65%,因而认为,检测细胞质中galectin-3的表达是术前诊断DTC的简单。其他见于用于甲状腺癌诊断的基因还有DPPIV(CD26)。

  甲状腺癌的影像学检查包括下述几方面:

  1.X线平片

  (1)颈部正,巨大甲状腺可以显示软组织的轮廓和钙化阴影,呈斑片状,密度较均匀,而恶性肿瘤的X线平片常呈云雾状或颗粒状,边界不规则,可通过颈部正侧位片了解气管与甲状腺的关系,甲状腺良性肿瘤或结节性甲状腺肿可使气管移位,但一般不引起狭窄;晚期甲状腺癌浸润气管可引起气管狭窄,但移位程度比较轻微。

  (2)胸部及骨骼X线片:常规胸片检查可以了解有无肺转移,骨骼摄片观察有无骨骼转移,骨骼转移以颅骨,主要是为溶骨性破坏,无骨膜反应,可侵犯邻近软组织。

  2.CT扫描

  在CT图像上,甲状腺癌表现为甲状腺内的边界较模糊,有时可以看到钙化点,还可以观察邻近器官如气管,以及气管旁,常常突出于甲状腺区以外,密度与周围组织分界不清,还可发现有转移灶,其中囊性变与坏死区可无强化,晚期癌转移至肺,颅内及骨也可显示,可对病人预后进行评价。

  3.B超和彩色多普勒超声检查

  超声检查对软组织分辨力较高,其阳性率可优于X线摄影等检查,可分辨囊实性肿物,正确率达80%~90%,甲状腺癌结节的包膜不完整或无包膜,可呈蟹足样改变,可有砂粒样钙化,多见于乳头状癌,较少出现囊肿的图像,瘤内有动脉血流频谱,可发现肿大的淋巴结,淋巴结的纵径:横径<2,血流信号分布紊乱,表现为甲状腺包膜或颈内静脉回声中断,若转移至颈内静脉内出现低,彩色多普勒超声可显示点状或条状的血流信号。

  4.核素检查

  甲状腺有吸碘和浓集碘的功能,放射性碘进入人体后大多数分布在甲状腺内,可以显示甲状腺形态,并可测定甲状腺的吸碘率,但是,也有部分甲状腺癌的摄取131I功能很差,还应采用其他方法,SPECT)诊断甲状腺肿瘤,诊断效果有所提高,主要有两种方法。

  (1)甲状腺静态成像:可以显示甲状腺位置,以及甲状腺内放射性分布情况,并可显示甲状腺肿瘤,右叶小而左叶稍大,均应考虑甲状腺转移癌。

  根据甲状腺结节的功能状况,可分为:①热结节,图像中结节显像呈密集影,明显高于正常甲状腺组织,多数为功能自主性腺瘤,但少数亦可为癌,图像中结节组织聚集的显像剂接近正常甲状腺组织,一般多为甲状腺瘤,但少数亦可为癌,结节部位无聚集显像剂的功能,图像表现为结节部位的放射性分布缺损,常见于甲状腺癌,甲状腺瘤等良性病变亦可显示冷/凉结节,仅说明结节组织对131I和99mTc摄取的功能状态,而与结节的良恶性无直接联系,不能作为甲状腺恶性肿瘤诊断依据。

  (2)甲状腺功能成像:甲状腺癌组织血管增多,血流加快,因而可用99mTc作显影剂进行甲状腺动态显像,对甲状腺结节进行鉴别诊断,正常甲状腺在16s左右开始显像,并逐渐增强,22s左右达峰值,16s达高峰,如为甲状腺良性肿物,甲状腺结节在30s内不显影。

  5.甲状腺磁共振显像检查(MRI) 高分辨MRI检查

  更能清楚显示甲状腺肿瘤冠,并能清楚定位病变范围及淋巴结转移灶,更好地协助诊断,指导治疗方法的选择,主要是看甲状腺癌对于邻近肌肉组织,淋巴结等部位的侵犯,以及术后复发的评价等。

鉴别

  甲状腺癌容易与哪些疾病混淆?

  诊断甲状腺结节的关键是鉴别结节的性质,诊断甲状腺癌前,应与以下疾病进行鉴别:

  1.结节性甲状腺肿

  一般有缺碘的基础,中年妇女多见,病史较长,病变常累及双侧甲状腺,呈多发结节,结节大小不一,平滑,质软,结节一般无压迫症状,部分结节发生囊性变,腺体可对称性缩小,甲状腺肿块迅速增大并使周围组织浸润,肿块坚实,活动性差,继而颈深淋巴结,锁骨上淋巴结转移。

  2.甲状腺炎

  各种类型的甲状腺炎都可能误诊为甲状腺癌,如甲状腺不对称性增大,结节状,与周围组织粘连和固定,但光镜下的表现不同。

  (1)亚急性甲状腺炎:常继发于上呼吸道感染,甲状腺滤泡的破坏,释放出胶体,有体温升高,甲状腺肿大,一侧甲状腺变硬,伴有轻压痛,数周后可累及另一侧甲状腺;有的病例可在数月内反复缓解,血清T3,但甲状腺131I吸收率显著降低,这种分离现象有诊断价值。用肾上腺皮质激素及甲状腺素补充治疗效果较好。大多数病例可根据典型的临床表现诊断。

  (2)慢性淋巴性甲状腺炎:多发生在40岁以上妇女,双侧甲状腺慢性,橡皮样硬度,表面有结节,一般与周围组织不粘连或固定,颈淋巴结无肿大,而且部分与甲状腺癌并存,如黏液性水肿,甲状腺抗体明显升高。

  (3)硬化性甲状腺炎(Riedel病):又称纤维性甲状腺炎,为全身慢性纤维增殖性疾病局部表现,平均2~3年,基础代谢正常或稍高,质硬如木样,但保持甲状腺原来的外形,常与周围组织固定并出现压迫症状,表现为呼吸紧迫,难与甲状腺癌鉴别。

  3.多发性内分泌腺瘤

  (1)MEN 2A型:为单侧或双侧肾上腺嗜铬细胞瘤,患者多有家族史,在C细胞增殖阶段就可以认为髓样癌存在,然后才发生嗜铬细胞瘤,且分泌儿茶酚胺,儿茶酚胺异常增高时,可出现心悸,可出现于甲状腺髓样癌之前,作局部病变的病理检查,可见表皮与真皮间有淀粉样物沉积,产生原因未明,可能预示髓样癌。

  (2)MEN 2B型:为甲状腺髓样癌,包括舌背或眼结膜下黏膜神经瘤,Marfanoid体型(体型瘦长,肌肉发育差,可出现肠梗阻或腹泻,较早出现转移,病变可能已扩展到颈部以外,但仅少数为恶性,如腹泻,往往为双侧性,且常因嗜铬细胞突然死亡,应先处理嗜铬细胞瘤,术后再择期切除甲状腺髓样癌,应先处理甲状腺髓样癌,皮质醇增多症多可缓解,预后差,MEN 2A型较好,散发型居中。

并发症

  甲状腺癌可以并发哪些疾病?

  肿瘤迅速变大,压迫气管,浸润食管及喉返神经而出现呼吸困难。

预防



1.尽量避免儿童期头颈部X线照射。

2.保持精神愉快,防止情志内伤,是预防本病发生的重要方面。

3.针对水土因素,注意饮食调摄,经常食用海带,实际上它也可能是某些类型甲状腺癌的另一种诱发因素。

4.甲状腺癌患者应吃富于营养的食物及新鲜蔬菜,避免肥腻。

5.避免应用雌激素,因它对甲状腺癌的发生起着促进作用。

6.对甲状腺增生性疾病及良性肿瘤应到医院进行积极。

7.甲状腺癌术后放,积极采用中西医药物预防治疗是提高疗效的有效方法, 8.积极锻炼身体,提高抗病能力。


  7.双侧甲状腺次全或全切术后要长期服用甲状腺素片,观察有无甲状腺危象征兆。

  8.观察有无手足抽搐,面部、口唇周围和手心足底肌肉强直性抽搐和麻木,应给予补充10%葡萄糖酸钙或氯化钙 11― 20ml,轻者口服钙剂,并在饮食上控制含磷较高的食物,如牛奶、蛋黄、鱼等。

治疗

术前准备

1.按外科一般术前护理常规。

2.甲状腺功能亢进者术前准备

(1)口服复方碘溶液,从5滴开始,每日增加 1滴至 15滴,3次/d;或者 10滴3次/d,连续服2周。

(2)口服普蒂洛尔(心得安)10―20mg,每日 3 次,脉搏小于 60次/min者,停服 1次。

(3)测定基础代谢率,控制在正常范围。

(4)保护突眼,白天用墨镜,睡眠时涂眼药膏。

(5)高热量、高维生素饮食。

(6)术前用药禁用阿托品。

3.让患者了解术中体位,并指导患者作颈部固定身体活动的练习,以适应术后的需要。

4.准备气管切开包、小沙袋、无菌手套。氧气、吸引器。

甲状腺癌西医治疗方法

(一)治疗

1.非手术治疗

甲状腺癌最有效,术后的多种非手术辅助治疗对长期生存率及复发率,特别是高危组病人有很大的影响,某些不能完整切除的甲状腺癌,如局部固定,或不能切除的恶性程度甚高的甲状腺癌,如已浸润腺体外组织,以及已有远处转移或局部复发无法切除的肿瘤,非手术的辅助治疗尚有缓解症状,延长寿命的效果。

(1)分化型甲状腺癌的促甲状腺素抑制疗法:DTC术后正确应用促甲状腺素(TSH)抑制疗法可使多数患者获得良好的疗效,局部复发率及远处转移率明显下降。30年生存率也明显提高。

①TSH抑制疗法的机制:尽管现已发现许多刺激甲状腺生长的因子以及与甲状腺肿瘤有关的基因,如表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFr),但仍以TSH最为重要,刺激甲状腺滤泡摄碘及促进碘的有机化,通过腺苷环化酶(adenylate cyclase)使细胞内的单磷酸环化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)增加,导致胞浆蛋白磷酸化和增加细胞核的复制能力,从而加速肿瘤恶化,腺苷环化酶已增高,再抑制TSH时,反应性便降低,TSH抑制疗法对已形成的癌肿并无治疗作用,但可延缓其发展,而且,只有去除了原发灶,抑制疗法才可能有较好的疗效。

现已证实,在滤泡细胞源性DTC中均有TSH受体,体外实验也发现此受体对TSH刺激有反应,服用甲状腺素抑制TSH可预防甲状腺肿瘤产生,TSH尚可刺激磷脂酰肌酐磷酸激酶(phosphate-dylinositol phophokinase C,PKC)系统,特别在缺碘时,促使甲状腺结节形成。

Dunhill(1937)首先提出应用抑制TSH的方法治疗甲状腺癌,并广泛应用于已有转移的DTC,以及预防已切除的肿瘤复发。

甲状腺素对TSH具负反馈作用,是实施抑制疗法的基础,但生理功能相当于T4的3~5倍,主要由肝,80%的甲状腺乳头状癌及滤泡状癌对各种治疗均有很好的疗效,可造成诸多危害,另外,使用半衰期较长的制剂如甲状腺粉(片),有的学者反对抑制治疗,但比较30年生存率,抑制疗法组明显高于对照组,如指征,注意及避免各种不良反应,抑制疗法的确有肯定的价值。

②TSH抑制疗法的实施:

A.治疗指征:由于高危组DTC 的预后不及低危组,而甲状腺素对心脏耗氧的增加及导致骨质疏松,因此抑制疗法的最佳指征是年龄<65岁,尤其是高危组及绝经期前妇女。

其次,DTC作全甲状腺切除术后也应使用抑制疗法,特别在容易复发的术后5年内,必须根据局部复发或全身转移的可能性评估,作出个体化处理,当存在某些预后不佳因素时,应给予抑制疗法,如不摄碘的甲状腺癌,侵犯包膜等。

B.制剂的选择:目前常用制剂为左甲状腺素钠(1evothyroxine,L-T4),半衰期较长,约7天,而碘塞罗宁(T3)的半衰期仅24h,对于随时须作核素扫描的高危组病人有利,以缩短检查前停药时间,及时作扫描检查。

左甲状腺素钠(L-T4)制剂纯净,甲状腺素的含量精确,无过敏反应之虞,但价格昂贵,生物制剂甲状腺粉(片)虽其制剂粗糙,但因其价廉,仍有应用价值,须将甲状腺粉(片)与左甲状腺素钠(L-T4)互换时也很方便。二者互换的对等剂量约为甲状腺粉(片)40mg相当于左甲状腺素钠(L-T4)100μg。二者半衰期也相似。

C.剂量的掌握:应根据高敏度免疫测定法测得的血清中TSH(S-TSH)浓度及T3,而T3,通常为<0.3μU/ml,甚至<0.01μU/ml,常在0.3~1.0μU/ml(S-TSH正常参考值为0.3~6.3μU/ml)。

美国临床内分泌协会和美国甲状腺协会推荐的方案为对低危组病人(表4,5),即MACIS积分<6.0,使TSH小于正常低值;对中危组病人,即MACIS积分6.0~6.9,但不应出现临床甲亢;对高危组者病人,即MACISS积分>7.0,但要密切监察其并发症,特别是绝经期妇女的骨质疏松。

此外,甲状腺素的剂量须随年龄的增加而减少,以免骨质疏松,心肌耗氧增加之虞。但有以下因素时剂量必须增加:a.胃肠道吸收不良者:如肝硬化。b.同时服用某些阻止T4吸收的药物:如氢氧化铝。c.同时服用某些阻断T3向T4外周转化的药物者:如胺碘酮(乙胺碘肤酮)。d.同时服用抑制非去碘化T4清除的药物:如哌替啶。e.硒缺乏者。f.妊娠。

甲状腺癌术后初期或高危组病人的治疗应采用全抑制疗法,每天左甲状腺素钠(L-T4)有效剂量为<60岁:2.2μg/kg;>60岁:1.5~1.8μg/kg,须随甲状腺功能的测定值调整剂量。低危组病人只需部分抑制疗法即可。

D.治疗时限:术后何时给药尚未统一,不论单侧或双侧甲状腺叶切除,术后3周内血清甲状腺素水平基本处在正常范围内,不会产生甲减的临床表现,尤以单侧切除者多见,且术后5天左右T4和FT4并不明显降低,早期给予外源性激素可能会进一步升高体内激素水平,加重上述症状,部分病人术后短期内S-TSH尚处于短暂抑制状态,故从抑制角度讲,早期服药尚不合适,应待术中释放激素的效应消失后再开始给药,单侧甲状腺切除的病人术后3周,超出正常范围上限一倍,因此建议在术后2~3周起,即单侧甲状腺切除术后3周起,双侧甲状腺切除术后2周起给予抑制疗法较为妥当。

至于服用期限,高危组病人最好终身服用,而低危组因术后最初5年为容易复发时间,在术后5年内可施行全抑制治疗,并严密随访,定期作病理学检查,5年后可作部分抑制治疗或不予治疗,或术后已作核素碘消融治疗,将残留甲状腺已全部毁灭,则在随访时监测血清TG水平极有意义,TG不应增高,血清TG增高>5ng/ml,必须警惕肿瘤复发或转移,血清TG水平比核素扫描还敏感,即使核素扫描阴性,也不能完全除外癌肿转移,Duren等认为TG的敏感性及特异性达91%及99%,由于TG由TSH刺激甲状腺滤泡所致,因此任何使甲状腺功能增加的疾病均可增高,如结节性甲状腺肿,当存在有功能的甲状腺滤泡时,TG增高并不意味有恶性肿瘤。

③抑制疗法的不良反应:只要甲状腺素的剂量恰当,大多无甚不良反应,必须预防。

A.甲状腺功能亢进(甲亢)或亚临床型甲亢:只要定期复查甲状腺功能,使T3,便可避免此不良反应。

B.骨质疏松:表现为骨痛,血清甲状旁腺激素降低,特别在摄钙不足。

C.心肌耗氧量增加,促发心绞痛,甚至心肌梗死,对伴有冠状动脉硬化性心脏病,以及伴心房纤维性颤动时必须慎用或弃用抑制疗法。

④抑制疗法的疗效:抑制疗法使甲状腺乳头状及滤泡状腺癌的复发率及与甲状腺癌相关的死亡率减少,甚至在老年进展期病人中已获证实,提示无论对Ⅲ,显示术后应用左甲状腺素钠(L-T4)抑制疗法者累计复发率为17%,而对照组达34%,尽管抑制疗法组与对照组的10年生存率无明显差异,但30年生存率显示抑制疗法组明显优于对照组。

(2)核素碘治疗:核素碘(131I,均可被γ-照相机探测,组织对γ-射线的吸收甚微,而对甲状腺滤泡或癌肿起毁坏作用的都是高能量且射程仅0.5cm的β射线。

口服核素碘后上消化道能迅速吸收,经血循环到达某些组织并浓集,且以功能性钠-碘迁移(Sodiurn-iodide transporter,NIS)表达,最后由尿,病变组织的滤泡越多,疗效也最好,疗效最好,乳头状腺癌摄碘较好,疗效也较好;髓样癌摄碘甚少或几乎不摄碘,故疗效更差;因未分化癌不摄碘,故几乎不用核素碘治疗。

①分化型甲状腺癌的核素碘治疗:某些DTC,如乳头状,因此这些甲状腺癌具良好的疗效,但必须在至少去负荷手术后才能发挥其最大作用,即只能作为DTC的辅助治疗。

由于核素碘伴有一定的不良反应,因此,DTC术后是否均须行核素碘治疗仍有争论,10年生存率已相当高,而且Crile(1988年)认为抑制疗法的疗效与核素碘相仿,发现术后用核素碘加上抑制疗法者为6.4%,单独应用抑制疗法者为13.1%,二种疗法均不用者达40%,发现术后行核素碘治疗组达100%,而对照组仅33.3%。

近年来越来越多的学者重视核素碘的治疗,但因其对低分化及未分化甲状腺癌的疗效极差,较少应用。

根据治疗目的,核素碘的治疗可分为甲状腺切除术后的消融(ablation)疗法,及发现转移而无法再手术的内照射治疗两种。

A.消融疗法:消融疗法系在DTC作甲状腺近全切除术后,应用核素碘销毁残留的正常甲状腺,达到甲状腺全切除的目的,而无甲状腺全切除术的众多并发症,如甲状旁腺功能减退,无须另外再服用核素碘及其他准备,通常可发现以2mCi小剂量131I所作的诊断性扫描不能探及的病灶,可发现24%~39%术中及胸片不能发现的转移灶,故兼有进一步诊断转移灶的作用。

基于消融疗法所用的核素碘剂量较大,故术后是否均须用此疗法尚有争议,此疗法并不能改善长期生存率及肿瘤复发率,发现消融组与对照组相比,Ⅱ,他们认为若求30年生存率,应考虑术后消融疗法,只要初期手术范围恰当,对低危组病人,特别是乳头状癌患者,术后消融疗法的意义不大,发现术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率为2%,永久性喉返神经损害发生率为1%,30年复发率也仅为19.1%,而术后消融组也有16.6%(P=0.89),无明显差别(P=0.43),滤泡状特别是Hurthle细胞甲状腺癌,应作术后消融治疗,以达到早期发现转移灶及延长寿命的作用,完全消融后血清TG一旦升高,特别是在TSH增高时便可考虑有转移的可能,应及早处理,近年在适当剂量的控制下术后消融疗法已被广泛接受。

采用消融疗法的意义在于:a.甲状腺本身系多病灶性,根据甲状腺全切除标本的连续病理切片证实,对侧腺体的隐性癌肿发生率高达10%~25%,甚至80%,因此可选择以核素碘消融甲状腺近全切除术后残留的腺体,既可达到全切除的目的,消除所有腺内隐性病灶,又无众多的甲状腺全切除的并发症,还可达到早期诊断难以发现的转移病灶,并及早行进一步治疗,若术后采用消融治疗,可减少此种转化的可能。

a.指征:Ⅱ,而初次手术仍残留部分甲状腺时,作为进一步核素碘治疗的准备。

b.消融时机:通常以术后2~3周最为恰当,TSH才增高达30μU/ml,此时,局限性转移灶或残留的病灶摄碘能力最强,>50μU/ml时,反而抑制核素碘的吸收。

c.消融剂量消融成功的指标为:48h摄碘量<1%;消融后甲状腺扫描不显影。

在一定范围内,核素碘的剂量与消融的有效率成正相关,100~150mCi为85%~95%,过大的剂量并不增加疗效,由于初次剂量越大,消融有效率越高,重复治疗次数减少,Balc等建议初次应用核素碘的合适剂量应≥30mCi,Beieraltes认为,当服用1~5mCi的核素碘,进行诊断性扫描不能显示隐性转移灶时,特别是术前摄碘率<4%时,须应用100~149mCi大剂量核素碘治疗,初次治疗宁可应用较安全的剂量,必要时在初次核素碘治疗6~12个月后,再追加75~100mCi或分次消融治疗,以求安全有效。

B.不能切除的原发灶,或发生颈部淋巴结转移时,应首选再次手术治疗,或伴肝,以及不能手术的原发病灶,只要局部能摄碘均可采用核素碘治疗,然后再用较大剂量的核素治疗,剂量依临床表现而定,最大剂量为800~1000mCi,但副作用极大。

核素碘治疗对复发,尤其是有约70%的甲状腺滤泡状癌有效,对儿童,具摄碘功能的甲状腺乳头状癌肺转移时,应用核素碘治疗后,10年生存率可达74%,而无摄碘功能者仅6%,在DTC伴骨,5~10年生存率在核素碘治疗的具摄碘功能者为79%,而不摄碘者仅为55%。

甲状腺癌的摄碘率明显影响核素碘的疗效,年轻者甲状腺癌的摄碘率高于年老者,伴有轻度甲状腺功能减退者的转移灶常伴甲状腺功能而易吸碘,其中30~50μU/ml为最佳,>50μU/ml时反而与摄碘率成反比,可抑制甲状腺释放碘而不改变碘的摄取功能,故可增加核素碘的疗效。

此外,核素碘的疗效还与以下因素有关:a.非浸润性而有淋巴结转移者的核素碘的疗效较好,而具周围组织浸润能力的DTC的核素碘的疗效较差,但被核素扫描发现的小灶性肺转移疗效较好,可减少50%的死亡率,而其他影像学发现的肺转移灶,死亡率是核素扫描发现小灶性肺转移的6倍,疗效较差,疗效更差,治愈率仅7%,而改善率仅36%,疗效也差,对水肿造成的神经损害,可应用肾上腺皮质激素或重组人类促甲状腺素(rhTSH)预防,防止严重的后果产生。

②髓样癌的核素碘治疗:家族性甲状腺髓样癌ⅡA型(MENⅡA)的预后较散发性好,散发性为55%,10年生存率仅50%,又作甲状腺全切除者,10年生存率达95%以上。若初次手术时已有腺外侵犯。

通常认为髓样癌不摄取碘,核素碘对其无治疗作用,当残留腺体内癌肿复发,尽管导致髓样癌的C细胞不摄碘,但正常甲状腺滤泡具摄碘功能,可照射附近C细胞,所谓旁观(bystander)效应达到一定的疗效。但也有人对此效应持反对意见。

若初次手术发现肿瘤局限在腺体内,未作甲状腺全切除而术后血清降钙素增高,说明残留腺体内可能有隐性病灶,核素碘仍可作为有价值的辅助治疗,并大多能延长生存期,对残留的局灶性病灶用150mCi的核素碘治疗,但疗效并不可靠,如骨,核素碘治疗并不适用,因转移灶内只有不摄碘的癌变C细胞,而没有具摄碘功能的正常甲状腺滤泡。

③核素碘治疗的并发症:

A.早期并发症:好发于服药后三周内,小剂量(<30mCi)核素碘治疗时极少发生。当剂量>150~200mCi时发生率便增高。

a.急性放射病:发生率<1%,好发于服药后12h内。表现为乏力。

b.唾液腺炎:发生率约5%~10%,可在服药后即刻或数天后发生,严重时可有腮腺,而味觉改变可持续数周或数月。

c.短暂的放射性胃炎:极少见,于口服药物后1/2~1h内产生,表现为恶心。

d.放射性膀胱炎:表现为膀胱刺激症状,保持每2~3小时排空膀胱1次,如服药24h内饮水不够,或未及时排空膀胱,可发生放射性膀胱炎。

e.腹部不适及轻度腹泻:好发于服药后第1~2天。

f.颈部水肿:常见于消融疗法后,好发于残留甲状腺较多,且摄碘良好时,表现为类似血管神经性的颈部水肿。

g.短暂性甲亢:核素碘导致甲状腺大量破坏,甲状腺素快速释放可致短暂性甲亢,肿瘤消退时。

h.骨髓抑制:几乎均有产生,特别在剂量过大时,可导致严重的骨髓抑制。

i.暂时性喉返神经麻痹:在甲状腺近全切除后作核素消融疗法时产生。

k.肿瘤转移灶出血,也可造成致命性脑水肿,在脑转移应用核素碘治疗前,应使用肾上腺皮质激素预防。

B.后期并发症:治疗3个月后产生的并发症为后期并发症。

a.放射性肺炎和肺纤维化:好发于摄碘功能良好的肺广泛转移者,特别是剂量过大时。预防方法有:48h内的核素碘剂量控制在80mCi内;治疗前应用肾上腺皮质激素。

b.持久性骨髓抑制:极少见。仅发生于骨转移应用的核素碘剂量过大时。

c.白血病:少见,发生率<2%,尤在50岁以上的老人中发生。最佳预防方法是延长核素碘的治疗期达6~12个月。

d.精(卵)子减少或无功能症:好发于20岁以下患者,长期随访可发现12%不育。因此建议应在治疗后6个月才妊娠。

f.膀胱癌:极少发生,超大剂量(>800mCi)。

g.分化型甲状腺癌转化为未分化癌:大多数认为系癌肿本身转化,并非核素碘所致。

(3)放射治疗:放射治疗(即外照射治疗)对控制甲状腺癌的残留病灶及某些转移灶有一定疗效,特别是对一些不摄取核素碘的病灶,如梭形细胞及巨细胞癌更是理想治疗方法,可与核素碘治疗联合应用,可采用放射线治疗,亦可用外放射治疗。

①指征:放射治疗的最佳指征是经过手术但残留了不摄碘的病灶,但对完全不能手术切除的病灶疗效较差。

以下情况是放射治疗的常用指征:A.不摄取核素碘的颈中部,不论病灶是否摄碘,均以放射治疗的疗效较好;E.脑转移及其他疗法无效的肝转移病灶;F.为减轻软组织压迫所致致命症状者,如上腔静脉受压综合征;G.对某些巨大甲状腺癌为增加切除率及提高疗效的某些术前治疗;H.作为贯序或联合化学疗法的一部分,如甲状腺淋巴瘤,特别是甲状腺未分化癌。

②治疗剂量及疗程:对甲状腺淋巴瘤的放射剂量为4~5周内45Gy,对其他甲状腺癌的治疗剂量均较大,多在7.5周内应用70Gy以上。

③疗效:放射治疗的疗效与病理类型有关。

A.分化型甲状腺癌:DTC的预后较好,Mayo医院报道在确诊时无远处转移,25年生存率达94.5%;而197例滤泡状癌为75.2%,这类病人术后无须放射治疗。

因DTC通常能摄碘,故放射治疗的指征仅为不能摄碘的复发转移,放射治疗不应在核素治疗前进行,因为这样将有损核素碘的疗效。

Farahati报道Ⅳ期的DTC99例,在甲状腺全切除后经核素碘消融,并用TSH抑制疗法后再作放射治疗,包括甲状腺,照射剂量为每次1.8~2.0Gy,7~8周内总量达65~70Gy,但对无淋巴转移者无效(P=0.27),区域性或远处转移率(P=0.0003),肿块显著缩小或消失,生存期达25年。

Tubiana报道放射治疗97例DTC术中残留病灶,15年及25年生存率分别达57%及40%,而对照组15年生存率仅39%;15年局部复发率明显下降(11% vs 23%),但15年生存率相差甚远(7% vs 39%),表明放射治疗尚有一定疗效。

B.髓样癌:局部放射治疗对髓样癌的疗效尚有争议,10年局部无复发的无瘤生存率达86.5%,仅对有骨,放射治疗较好,能延长75%病人的生存期,5例肿块缩小>50%,一例获完全缓解,生存期达6年,另一例生存4年,5例3年后死亡。放射治疗对骨转移所致的疼痛及区域转移所致的症状有一定的缓解作用。

C.未分化癌:甲状腺未分化癌的预后极差,1年生存率仅0~20%,单独放射治疗的疗效也不满意,中位生存期约3~7个月,部分病例甚至在6周内应用60Gy仍无效,1年生存率仅6%,以维持治疗期间的气道通畅,有生存期延长数年的报道,但治疗的并发症甚多,而且能手术切除,特别是未侵及甲状腺包膜者,能明显延长生存期,对局限于腺体内的未分化癌仍以手术为主,放射作为辅助治疗,不延长生存期。

D.原发性甲状腺淋巴瘤:原发性甲状腺淋巴瘤较少见,仅占甲状腺肿瘤的4%~8%,占淋巴瘤的1.3%,几乎均为B细胞淋巴瘤,常伴慢性淋巴性甲状腺炎,早期患者术后宜辅以放射治疗,在4~5周内总剂量40~50Gy,可控制局部病灶,疗效良好,应联合化学治疗,以增强局部疗效及预防远处转移。

Mayo医院以40Gy作颈部或加作纵隔放射治疗者,5年无病生存率达57%,且与病灶残留量有关,5年生存率为59%,其中局限于腺体内达75%~85%,低度恶性者可达90%,侵犯到腺外者仅35%~59%。

(4)化学治疗:甲状腺癌对化学治疗的敏感性及疗效不及核素碘及放射治疗,大多只能起局部缓解作用,单药治疗的疗效更差,特别是对核素碘及放射治疗不敏感者,可用于甲状腺癌综合性姑息治疗。对晚期甲状腺癌或未分化癌可试用环磷酰胺。

毛霉素(manumycin)为法尼基(famesyl)-蛋白转移酶抑制药,常单独或与其他药物(如paclitaxel)联合用于治疗未分化性甲状腺癌。

近年来开始试用的单克隆抗体靶向治疗(targeted therapy of monoclonal antibodies)可能是治疗甲状腺癌(主要是髓样癌)的一种新途径(如抗CEA放射标记的抗体)。

有人试用生长抑素类似物和干扰素治疗甲状腺髓样癌,有一定疗效,化疗药物与免疫调节药合用,可提高机体免疫力,加强抗癌效果。

①分化型甲状腺癌的化学治疗:对核素碘及放射治疗不敏感,或有手术反指征的进展期DTC,特别是伴肺,化学治疗有一定疗效,治疗伴心力衰竭,有效率为17%,但无1例显效,有效率达26%,其中11.6%获显效,2年以上生存率达10%,5%患者停药后仍存活。

Burgess等(1978)单用多柔比星(阿霉素)治疗甲状腺癌53例,2/3有效,肿块稳定或缩小,生存期延长,尤以分化型及髓样癌较敏感,未分化癌的疗效较差,中位有效期8个月,生存期为17个月,避免产生严重并发症。

②髓样癌的化学治疗:大多数甲状腺髓样癌的预后较好,但约有20%病人进展迅速,出现远处转移,预后欠佳,即APUD(amine precursor uptake and decarboxy)肿瘤,如多柔比星(阿霉素),特别是多柔比星(阿霉素),疗效可达15%~30%,单药治疗的疗效不及联合用药,而且肝。

Wu用长春新碱(1.4mg/m2),qd×2静脉滴注,每3~4周1疗程)治疗伴肺,4例有效,其中2例血清降钙素及肿块均见明显下降及缩小,持续达14~19个月,有效率57%,其中28%显效,仅有轻到中度的消化道症状,少数(2/7)中度血象减少。

Petursson治疗1例20岁髓样癌伴肺,用链佐星(链脲霉素),先以链佐星(链脲霉素) (500mg/m2)qd×5,多柔比星(阿霉素) (60mg/m2)每3周静脉注射,每6周疗程,待肺部转移控制后,改用达卡巴嗪(氮烯咪胺)(250mg/m2)和氟尿嘧啶(5-Fu) (450mg/m2)qd×5,以后再用75%量,每4周1疗程,结果肿块缩小,持续达10个月,治疗后21个月最终因肺部病灶复发而死亡。

③甲状腺未分化癌的化学治疗:甲状腺未分化癌的预后极差,虽对化学治疗的疗效较差,但仍有一定的反应,反应率达33%,而单用多柔比星(阿霉素)的反应率仅5%,平均年龄68岁,2例生存超过两年(28,因此,对治疗方法匮乏的进展期未分化癌,在放射治疗无效或不宜应用时,化学治疗不愧为可能有效的方法。

④原发性甲状腺淋巴瘤的化学治疗:原发性甲状腺淋巴瘤的化学治疗与淋巴瘤相似,8年生存率达100%。

(5)髓样癌的生物制剂疗法:甲状腺髓样癌由滤泡旁细胞发展而来,属神经内分泌肿瘤,CEA)外,尚分泌其他肽类物质,如血清素,P物质等,导致髓样癌特有的某些临床症状,应用对抗这些肽类的生物制剂进行治疗,有对症治疗的作用。

生长抑素(Somatostatin)是具有抑制肿瘤细胞中几种生长因子及激素的分泌,而且50%的髓样癌有生长抑素受体,生长抑素可使因这些激素造成的症状,如腹泻,生长抑素使肿瘤缩小的可能性较小,亦有报道称,生长抑素能使肿瘤稳定数月,IFN)对已有转移的APUD肿瘤也有某些疗效,可阻断肿瘤细胞在G0-G1期的分裂,并可激活免疫调节系统,干扰素(rIFN-α-2A)在治疗神经内分泌肿瘤时,主要症状的改善率达64%。

①生长抑素:自然生长抑素的半衰期仅3min,疗效短暂,必须持续不间断地用药,才能保持有效的血药浓度,因此临床上难以推广。

②生长抑素衍生物:目前常用的生长抑素衍生物有奥曲肽(Octreotide),它们的半衰期明显延长,已应用于临床。

生长抑素衍生物抑制肿瘤生长的机制是:A.抑制促进肿瘤生长的介质;B.抑制肿瘤的血管生长;C.调节免疫活性;D.通过肿瘤细胞的生长抑素受体,阻止肿瘤细胞的有丝分裂。

八肽奥曲肽可改善甲状腺髓样癌的症状,并降低血清降钙素及CEA,但抗肿瘤的疗效较差,腹泻,且所有病例的血清降钙素均下降,奥曲肽只能改善虚弱,血清降钙素仅4例下降,只有1例具抗肿瘤效果,单独应用八肽奥曲肽的疗效并不十分满意。

③奥曲肽与干扰素联合应用:Joensuu(1992)联合应用奥曲肽和干扰素(重组干扰素α-2b)治疗终末期转移性类癌,发现血清肿瘤标记物的水平下降,甚至正常,提示在治疗其他神经内分泌肿瘤时也可能有效,8例散发性甲状腺髓样癌有已不能切除的转移灶(纵隔,并经111In-DTPA证实有生长抑素受体,300μg/d再皮下注射6个月,干扰素(r-IFN-α-2b)500万U/d,肌内注射,每周3次,共12个月,其中有5例的潮红,6例的血清降钙素及CEA下降,为原来的32%~88%,提示肿瘤被抑制,但转移灶并未缩小,也发现具有稳定病变,降低血清降钙素及CEA的结果,是必须每日注射奥曲肽,费用较高。

④缓释奥曲肽与干扰素联合应用:缓释奥曲肽(Lanreotide)是一种新型的环八肽生长抑素衍生物,与缓释剂螯合后半衰期大大延长,10~14天注射1次即可维持有效的血药浓度,肌内注射缓释奥曲肽30mg/2周,6个月后,改为每10~14天肌内注射缓释奥曲肽30mg,再用6个月,开始用干扰素(r-IFN-α-2b) 500万U肌内注射,每周3次,共用缓释奥曲肽12个月,r-IFN-α-2b 11个月,疗效明显,其中2例小转移灶消失,3例肿瘤稳定,而大部分(6/7)症状明显改善。

总之,生长抑素衍生物与干扰素(重组干扰素)联合应用,可缓解肿瘤分泌多肽类激素引起的症状,降低血清肿瘤标记物水平,提示肿瘤抑制,但对肿瘤本身的控制作用仍较为微弱。

(6)经皮乙醇注射治疗:主要用于实性小至中等结节的治疗,在结节内找到血管最丰富的区域后,用21~22号针头注入乙醇。治疗前和治疗后应追踪TSH。此法可有60%左右的治愈率。

乙醇注射主要用于治疗无功能性甲状腺结节,尤其是有转移和局部压迫症状者,不能首选乙醇注射治疗。

(7)对症治疗:甲状腺癌术后出现甲状旁腺功能减退时,可补充钙剂和维生素D,可服用赛庚啶缓解症状。

(8)甲状腺癌的综合治疗:甲状腺癌的治疗除手术外,有多种非手术疗法,各种疗法的单独使用有局限性,疗效有时不尽如人意,而在某些情况下联合应用,可达到事半功倍的作用,但必须恰当掌握指征,否则会造成事倍功半。

①分化型甲状腺癌的综合治疗:

A.核素碘消融联合TSH抑制疗法:Mazzaferri等认为,确诊时年龄>40岁,肿瘤>1.5cm的DTC,在较大范围的手术(甲状腺近全切除)后,联合应用核素碘消融残留腺体及TSH抑制疗法能有效地提高30年生存率及减少复发率,中位随访达15.7年,发现术后只用TSH抑制疗法的疗效不及核素碘消融治疗,后者的复发率减少1/3,而术后二者联合应用无1例死于甲状腺癌。

由于TSH影响核素碘的摄取,以血清TSH在30~50μU/ml时为核素碘治疗的最佳时机,甲状腺术后2~3周内TSH明显增高,故应在术后2~3周后监测血清TSH,可作全身小剂量的核素碘(1~5mCi)扫描了解有无摄碘能力,可作抑制疗法,若能摄碘,则可初步了解有无转移,则应用核素碘治疗剂量;若无转移可采用消融剂量作核素碘消融治疗,以了解有无未被小剂量核素碘显示的隐性转移灶,应追加治疗剂量,再用抑制疗法以增强疗效,确定须否再次应用治疗剂量的核素碘(图7)。

B.核素碘联合放射治疗:主要指征是具有一定摄碘能力但不足够的DTC,或具有手术反指征,联合放射治疗可提高长年生存率。

Tsang报道放射治疗手术后镜下残留病灶的乳头状癌155例,加用放射治疗较不用放射治疗,能增加10年生存率(100% vs 95%)及10年无瘤生存率(93% vs 70%),在大体标本残留乳头状癌病灶的33例,加用放射治疗后5年生存率也达65%,5年无瘤生存率为62%;但无残留病灶者,加用放射治疗并不延长无瘤生存率。

②甲状腺未分化癌的综合治疗:若单独应用手术,明显提高疗效,5年生存率可达10%左右。

Kin以小剂量多柔比星(阿霉素,10mg/m2?w)加放射(1.6Gy ,2次/d,每周3次,共40天,总量57.6 Gy)治疗进展期甲状腺未分化癌19例,2年局部复发率仅32%,中位生存期达1年,用放射治疗,其中1例(10%)存活12年,用多柔比星(阿霉素)联合术前(30Gy),局部复发率52%,仅24%病例死于局部病变,且无转移,联合治疗并无重大并发症,表明放射治疗能延缓局部病灶的过程,联合治疗有效。

③原发性甲状腺淋巴瘤的综合治疗:大多数甲状腺淋巴瘤须作放射加化学的综合治疗,尤其是病变伴有纵隔延伸者,发现远处转移及复发率明显低于单独放射治疗组者,前者5年生存率达100%,无瘤生存率为72%。

(9)各种甲状腺癌非手术治疗的选择:包括未分化癌在内所有甲状腺癌,在有条件时均应以手术为首选治疗方法,因手术治疗的疗效肯定,且为今后的非手术疗法奠定了基础,非手术疗法是在无手术条件或作为术后辅助治疗时的选择,通常在众多的非手术疗法中依以下次序选择:TSH抑制疗法。但应须根据肿瘤的病理类型最后决定。

低危组DTC只要手术范围恰当,术后只需行5年TSH抑制疗法并定期随访,并辅以核素碘消融治疗,治疗方案应根据肿瘤摄碘情况而定,具摄碘功能者首选治疗量的核素碘,摄碘功能较差者可选用核素碘与放射联合治疗,无摄碘功能者单独应用放射治疗,其间仍应坚持TSH抑制疗法。

低分化甲状腺癌,如圆柱细胞癌有时对核素碘也有一定疗效。

甲状腺髓样癌术后只有血清降钙素或CEA增高,而无临床影像学复发,应首先除外因乳腺癌,可选用核素碘消融疗法,消融后5~10天扫描,只有生化复发者的10年生存率仍高达86%,若已有临床或影像学的复发,而不能再手术时,可采用放射治疗,化学治疗也可能有效,可选用生物疗法,特别是联合应用生长抑素衍生物及干扰素(r-IFN-α-2b),具减轻及缓和症状作用,只有淋巴转移者的5年生存率也有94.5%,明显高于淋巴外转移(41%)。

未分化癌若病变局限在腺内,仍以手术为主,术后辅以放射治疗,放射及化学联合治疗不失为可行的方法。

甲状腺淋巴瘤过去以广泛切除为主,但近来认为,大多数病例已同时伴有其他部位的淋巴瘤,因此仅对局限于甲状腺的淋巴瘤行手术切除,属Ⅰ,手术只起诊断性作用,须在减负手术后加作放射与化学联合治疗(图8)。

Mayo医院对DTC均作甲状腺近全切除术,术后根据MACIS积分,决定不同的术后处理方案,以减少术后复发率及提高长期生存率,并以最佳的经济效价比达到合适的治疗目的,既不治疗过分,也不治疗不足。

他们将MACIS积分<6.0的乳头状癌作为低危组,只应用抑制疗法到TSH正常低值即可,极少需要其他辅助治疗,只需进行物理学检查。

对于MACIS积分在6.0~6.99的乳头状及伴包膜浸润的滤泡状癌,纳入中危组,须积极处理,但与癌肿有关的死亡率并不高,术后应作核素碘的消融治疗(131I 30~75mCi),并作抑制疗法,只需使TSH刚低于正常值,手术6~12周后,作重组人类TSH(rhTSH)刺激后的核素扫描,术后3~6个月做B超,以后每年1次,至少维持5年,并在刺激试验后测血清TG,即在停服甲状腺素时全身核素扫描前服用测血清TG。

MACIS>7.0的乳头状或广泛浸润(血管,术后应更积极的监察及治疗,术后6周须作核素消融治疗,数月后作进一步的核素治疗131I 100~200mCi),5~10天后全身扫描以发现隐性病灶,同时作更积极的抑制疗法,尽可能地降低血清TSH值,并在刺激试验后测血清TG,以后至少在5年内每年重复1次(图9)。

对滤泡状癌的老年患者尚需监察远处转移,可用几个疗程的核素治疗延长寿命,放射治疗可减少局部症状及病理性骨折的危险性。无法切除的病灶可联合核素及放射治疗。

2.手术治疗

甲状腺癌一经诊断或高度怀疑甲状腺患者,一般均需尽早手术治疗,可使手术操作更容易,同时也可抑制癌细胞扩散的作用,以进一步明确病变性质及决定手术方式,有学者主张对非多中心的,有利于降低术后复发率及复发的病死率,如颈部淋巴结受累,应行颈部淋巴结清除术,同时也可确定远处的转移灶。

(1)手术原则:外科手术切除原发灶和转移灶,是甲状腺癌手术的基本原则,一般标准术式是甲状腺近全切(near-total thyroidectomy),仅遗留2~4g上叶组织,并清扫全部可疑淋巴结,术后不必行局部放疗,但对肿瘤大于1cm直径的“低危复发”病人和所有“高危复发”病人,在术后必须进行放疗,或给予治疗量的放射性碘,应行外放射治疗。

①乳头状腺癌:

A.甲状腺切除范围:一种意见主张作甲状腺全切除术,不作甲状腺全切除术,往往遗留病灶,日后造成复发。b.残留的恶性程度低的乳头状腺癌能转化为恶性程度高的未分化癌。全甲状腺切除可预防此种转化。c.全甲状腺切除为远处转移癌作放射性碘治疗打下了基础。

有些人不主张作全甲状腺切除,其依据是:a.全甲状腺切除将造成永久性甲状腺功能低下或甲状旁腺功能低下,有些患者即便对侧存在一些癌细胞,未必会有临床表现,术后行内分泌治疗可以控制复发和转移。

故此应根据具体的情况,区别对待。

癌肿局限于一侧腺体,肿瘤的局部切除术范围是不够的,此术式不能保证完全切除原发癌,行此术后再行患侧甲状腺腺叶的切除术,标本病理检查20%~60%仍可查见残余癌。

国外有不少学者主张局限于一侧腺叶内的癌,行全或近全甲状腺切除术,平均66%采用近全甲状腺切除术,22%行全甲状腺切除术,8%行两侧次全切除术,仅4%行患侧叶切除术,双侧甲状腺应视为一个整体,应予全部切除,患单侧甲状腺癌的患者,80%~87.5%在对侧腺体内可查见多癌灶,10%~24%对侧腺体出现复发癌,而全甲状腺切除后,仅2%对侧复发,有利于日后131I检测及治疗甲状腺以外部位的转移灶,注意保留甲状旁腺或对侧甲状腺后包膜,可使永久性甲状旁腺功能低下合并症减少到2%~5%。

近年有些人主张根据患者或病变的具体情况作重点选择。

Block认为全或近全甲状腺切除的适应证为:a.组织学证实为多癌灶,尤其>2.5cm的癌,并注意保留甲状旁腺及喉返神经;对低危组,即男<40岁,女<50岁者,或对微小癌则均行腺叶切除术,因全甲状腺切除便于解剖甲状腺周围组织及做到彻底切除,并有利于清楚解剖甲状腺后被膜,以保存甲状旁腺。

当单侧甲状腺乳头状腺癌,临床上尚未证实有多灶癌存在时,目前多数人主张行患侧腺叶合并峡部切除术,但临床观察,一侧腺叶切除后,在随诊期间对侧腺体出现癌者并不多见,但原发灶以外的多发灶大多处于隐性状态,可以允许观察,再次手术一般并不影响彻底切除,也不影响预后,在甲状腺癌中占有一定的比例,并无必要进行全甲状腺切除,其远期疗效并无统计学差异,并发甲状旁腺功能不足者约占1/3,即使经仔细解剖可将合并症降低到3%,也必将带来患者永久性的痛苦,仍须力求避免发生。

作者认为对局限在一侧腺叶,行腺叶合并峡部切除适合于临床应用,术后病理报告为乳头状腺癌,而手术已行患侧腺叶切除且患侧淋巴结无肿大,一般可不再次手术。

对侧腺体受累或有多发癌灶,此种多属施行全或近全甲状腺切除的适应证,采取保留一侧甲状腺的上或下极少许腺体。

当癌位于峡部时,应将峡部连同两腺叶的大部整块切除。

当癌肿累及腺叶外组织时,多数并非手术禁忌证,不可轻易放弃手术治疗,如能将局部肿瘤与受累组织一并彻底切除,一些患者仍有可能获得长期生存,多数可以从气管锐性分离,若已侵犯气管浅层,可切除部分气管软骨与肿瘤组织;如已侵犯气管全层,则需切除受累的全层气管壁,缺损难以修复时,可开放造口,则须作全喉切除术,可切除受累的肌层或全层,并修复食管,如难以全部切除时,可残留少量的癌组织于动脉壁,术后再行二期处理,由于以上情况切除大部瘤体后,局部残留有量不等的癌组织,经10年以上观察,其中65.3%生存,无明显不适,争取切除可能切除的癌组织,不要轻易放弃手术,可行全甲状腺切除术,为术后放射性碘治疗打下基础。

B.颈淋巴结转移癌的外科治疗:由于乳头状腺癌其组织学形态和生物学表现不一致,在是否行预防性颈淋巴结清扫术方面,各家学者也有意见分歧,而且颈淋巴转移阳性率高,即便临床上摸不到受累的淋巴结,但在切除的标本中,颈淋巴结的阳性率仍达61.2%~68.7%,而且颈清扫术可以提高生存率,也主张行预防性颈清扫术,恶性程度低,生长缓慢,预后相对良好,主要为淋巴转移,过早地清除颈淋巴结反而破坏了防止肿瘤扩散的第一道防线,即切除原发肿瘤,仅在临床上出现淋巴结转移时,才行颈清扫术,本病发生颈淋巴结转移并不影响预后,日后颈淋巴结转移仅为7%~15%,对预后并无明显影响。

近年多数人主张根据原发癌侵犯情况来决定是否施行此手术,术中探查气管旁及颈内静脉中段肿大淋巴结,证实为转移癌者,行选择性颈清术。Cady主张在原发癌侵及甲状腺外组织时行颈清术。

根据原发癌的侵犯程度而选择适当的术式,是近年来本病的发展趋势,应剖检大体标本,检查包膜是否完整,如具完整包膜(包膜内型),无需预防性清扫术,无复发及转移,或镜下发现侵出肿瘤包膜,无论腺内型或腺外型,首选功能性颈清扫术。

作者认为对临床上颈淋巴结阳性,而且原发灶可以切除,一般均主张行甲状腺原发与转移癌联合根治切除术,即使未触及原发灶,亦应施行同侧联合根治术,颈清扫术后少见复发,且患者常为青年女性,为减少破坏以保存功能及外形完整,除广泛转移侵犯周围组织外,近年已很少采用传统的颈淋巴结清扫术,而逐渐应用具有优点较多的改良式甲状腺癌根治术,上臂抬举功能完好,颈部无明显变形,远期疗效与传统的颈清扫术相比,并无明显差异。

②滤泡状腺癌:原发灶的治疗原则基本上同乳头状腺癌,而很少经淋巴转移,往往已有血行转移,一般不作颈清术,则应行全甲状腺切除加颈清扫术,可应用放射碘治疗,但应在甲状腺全切除后进行,才能吸收放射碘。

③髓样癌:单纯髓样癌手术原则基本上同分化型甲状腺癌,在甲状腺手术前,要先处理嗜铬细胞瘤,否则,在颈部手术时可激发致死性高血压。

④未分化癌:高度恶性,生长快,存活期短,且局限在腺体内可手术切除,手术已有困难,一般只作姑息性峡部切断,以解除压迫症状。

(2)术前准备:

①身体状况的准备:调整病人身体至最理想的状态,保持生命体征的正常,应控制血糖至正常水平才施以手术。病人的心。

②对甲状腺癌可能侵及的部位进行认真检查,检查气管是否受压及受压程度,纵隔有无钙化淋巴结及肺转移,以明确是否存在继发性食管癌,了解声带活动情况,以判定喉返神经受侵情况等,应作基础代谢率检查,并于术前作相应处理。

③甲状腺的准备:对腺体较大而且较软的病例,可于术前给病人口服碘/碘化钾(复方碘溶液),目的是减少甲状腺的血流量,减少甲状腺的充血,使甲状腺变小变硬,减少术中出血,3次/d,持续1周。

④手术前30min,给予一次足够量的抗生素,预防感染,面部下方。

(3)麻醉、体位与切口:

①麻醉方式:根据手术方式采取颈丛神经阻滞麻醉,或气管内麻醉,或静脉复合麻醉。

②手术体位:病人取仰卧位,手术台头侧稍微抬高(约15°),以降低头颈部血压,尤其是降低静脉压,以减少术中出血,使头部后仰,颈部呈过伸位,最好能使颏部与肩部处于同一水平面上,使病人颈部进一步过伸,以保证术中满意的显露。

③甲状腺叶切除术,切口宜在胸锁关节上方约2cm处,按皮纹走行方向作弧形切口,可清除淋巴结的区域和范围作用“X”形切口,或“L”形切口。

(4)手术方法:

①甲状腺叶次全切除术

A.显露甲状腺:切开皮肤,在颈中线处切开颈白线显露甲状腺,通过颈中正中线切口将颈前肌群向左右拉开的方法,往往不能提供充分的显露,必须切开甲状腺前肌群(胸骨舌骨肌和胸骨甲状肌)。

切开甲状腺前肌群的操作方法:切开颈阔肌后,充分游离切口上,将切口上下皮瓣拉开,显露清楚两侧胸锁乳突肌前缘,用止血钳或手术刀柄插入胸锁乳突肌下方,在胸锁乳突肌前缘与胸骨舌骨肌之间剥离,形成一明显的分离间隙(图10B),上自甲状软骨下缘,下至胸锁关节水平,于两镊子中间将被提起的组织切开,这样不仅不易伤及甲状腺,而且可因切口位于颈白线上而出血很少。

用止血钳在切口内提起覆盖在甲状腺上的疏松筋膜,并将其剪开,找到并形成明显的分层间隙,保证愈合后肌肉功能,应选择在欲切断的肌肉群(胸骨舌骨肌与胸骨甲状肌)的上1/3处横行切断,在手指前放置一把大止血钳,注意切勿夹到颈动脉鞘上,自血管钳的顶端分别向上,以方便牵开切断的肌肉,甲状腺可良好地显露出来。

B.切除甲状腺:

a.囊内法:切开甲状腺假被膜(外科囊),紧贴甲状腺腺体表面(即真被膜,也称纤维膜),分别结扎,然后切除甲状腺,有保证喉上神经外支和喉返神经不受损伤的优点,有可能损伤其他组织(包括甲状旁腺及喉返神经)。

b.囊外法:不切开甲状腺的假被膜(外科囊),在甲状腺前肌群的下方直接显露甲状腺侧叶上极及甲状腺外侧间隙,在甲状腺外侧结扎,继而切除甲状腺,虽有结扎血管的彻底性,但也存在病人术后甲状旁腺因供血不足而引起甲状旁腺功能低下的可能;虽然不涉及喉返神经,但在结扎甲状腺上动,在切除大部分甲状腺腺体及缝合残余甲状腺时也存在与囊内法同样的损伤可能,切除甲状腺均应显露喉返神经,在气管食管沟附近显露喉返神经,明确甲状腺下动脉的主干及其分支与喉返神经的关系后,在直视下结扎,显然能保证残余甲状腺(甲状旁腺)的供血;而且消除了切除大部分甲状腺腺体及缝合残余甲状腺时可能伤及喉返神经的危险,也可能会增加损伤喉返神经的机会,应仅在甲状腺侧叶下极处显露一小段喉返神经,不宜全程解剖。

d.囊内,结扎,采用囊内法;游离甲状腺下极,结扎。

C.甲状腺kf 次全切除的程序

a.自甲状腺上极游离法:甲状腺上极血管结扎,用丝线或血管钳在甲状腺上极向下,尽量提起甲状腺上极,从此口伸进止血钳,在外科囊内以钝性剥离法将甲状腺自喉头部推开(图11A),食指伸至甲状腺上极血管后方抵住甲状腺外侧缘,在靠近甲状腺腺体处用止血钳作血管与甲状腺的钝性分离,结扎,不可连带任何其他组织,术者可根据是否在上极保留一些甲状腺组织而决定切除结扎甲状腺上血管的主干或分支,不必分开,可一并结扎,止血钳可置于甲状腺上端或夹在甲状腺上极(约在上极顶端向下1cm处)的腺体实质内。

甲状腺中静脉结扎,顺势剥离甲状腺的外侧,将腺体轻轻向上,显露甲状腺中静脉并将其结扎,否则可能将甲状腺中静脉拉成细线样而不易辨认,结扎,一定要将甲状腺外侧面游离清楚,在紧靠腺体处操作,否则可能引起下步操作中的出血。

甲状腺下极血管的处理:向上,以提起甲状腺下极,用小止血钳或手指在假被膜外显露甲状腺下极后方,其下面便是气管,在双重结扎,应注意不要损伤气管,并由此进入甲状腺峡部下面,可用钝头止血钳小心将其与气管分开,按常规结扎,喉返神经在创口内的位置较通常高得多,因此,在广泛切除甲状腺组织前,应注意辨认清楚喉返神经行程及其与甲状腺下动脉(主干及分支)的位置关系,然后再结扎切断甲状腺下动脉分支。

切断峡部:将甲状腺向外牵拉,从气管方游离甲状腺峡部并切断,应一并将其切除,由内向外游离甲状腺不可太深,一般游离到气管外侧即可,因喉返神经就在其深部的气管食管旁沟上行。

甲状腺叶切除:确定切除甲状腺的范围,要根据病人年龄及疾病性质等因素决定甲状腺腺体残留量,楔形切除(呈凹陷形)后的残留量约拇指头大为标准(图11D),即约为前者的1.5~2倍量,老年人(甲状腺滤泡退化),其残留量也要相对多一些。

在看清楚气管的情况下,于创口内提起甲状腺,在设定的切除线上,深入腺体实质置一排蚊式止血钳,沿止血钳上方,朝向甲状腺峡部断端下缘切开甲状腺腺体,在保证保存甲状旁腺和确保喉返神经的前提下,呈楔形切除甲状腺一侧叶的大部腺体,将保留的甲状腺组织与甲状腺后侧被膜缝合起来,其后方应有保存下来的甲状旁腺和受到很好保护的喉返神经,可以同样方法次全切除另一侧甲状腺。

b.自甲状腺外侧开始游离法:甲状腺中静脉结扎切断:自甲状腺外侧钝性游离(图12A),靠近甲状腺结扎。

甲状腺下动静脉结扎切断:顺势游离甲状腺下极,轻轻将甲状腺向内,显露甲状腺下静脉,将其在远离甲状腺处结扎,可于甲状腺侧叶后缘中点或侧叶缘稍下方找到甲状腺下动脉,甲状腺下动脉在被发现处,分两支穿入甲状腺筋膜鞘,与在该处通过的喉返神经之间的相互关系有很多变化,在与甲状腺下动脉(分支)相互位置关系变化中,56.3%的右侧喉返神经和33.9%左侧喉返神经被列为手术中易受损伤的“危险型”关系,即喉返神经穿过甲状腺下动脉主干或分支之间,或喉返神经在喉外出现分支,甲状腺下动脉在其分支间通过,被夹锁在甲状腺下动脉之间的喉返神经也将被随之拉动,如恰恰在该处进行锐性游离或切割甲状腺,往往会造成喉返神经的损伤,一定要仔细探查清楚甲状腺下动脉与喉返神经的关系,在确保喉返神经万无一失的情况下,再结扎。

甲状腺上极血管处理:放松已游离的甲状腺下极,沿甲状腺外侧向上游离,轻轻向下方牵拉甲状腺上极,仔细显露甲状腺上动,喉上神经外支与甲状腺上动脉多数相伴下行,几乎在快要到达甲状腺腺叶时候上神经外支才弯向内侧,经甲状腺悬韧带进入环甲肌,喉上神经外支较为纤细,不注意观察很难发现,要求术者在处理甲状腺上动,不要随便钳夹甲状腺上极血管周围组织,尤其是甲状腺上动脉内侧的组织(喉上神经外支多位于甲状腺内侧走行),应注意发现喉上神经外支,分两次结扎甲状腺上极的动。

切断峡部:将游离之甲状腺腺叶向外牵引,游离甲状腺峡部,在气管和甲状腺后壁之间边分离边前进插入血管钳(图12E),然后在欲切断处的两边各从上,在其之间切断整个峡部,应将其一并切除,往往是进入锥状叶的血管被切断所致,应妥善结扎处理,提起切断的甲状腺峡部,在气管和甲状腺后壁之间稍作分离至气管侧缘。

切除甲状腺体:切除方法同自甲状腺上极游离程序,以同样方法切除对侧腺叶,应注意检查甲状旁腺是否还留存在原位,同时检查切下的标本,应该将其移植回胸锁乳突肌内,将保留的甲状腺组织与甲状腺后侧被膜缝合,缝闭残腔,又留下无效腔(图12F)。

关闭切口缝合颈前肌群以前,取出垫在肩胛下的软枕,使颈前区组织松弛,查无出血后,置放引流,逐层关闭切口。

②甲状腺叶全切除术:主要用于甲状腺乳头状癌病灶局限于一侧叶,无淋巴结转移,或甲状腺乳头状微小癌的手术。

A.切口,向下游离到胸锁关节水平,应注意避免损伤连接两侧颈前静脉的颈静脉弓,必须在此交通弓下方贯穿结扎,以防发生空气栓塞(图13),用两把止血钳提起覆盖在甲状腺上的疏松筋膜,用刀切开,其下方便是甲状腺外科囊(假包膜)与甲状腺纤维囊(真包膜)之间的间隙,将欲切除侧甲状腺完全显露出来。

B.甲状腺血管的处理:同甲状腺叶次全切除术。

C.切除峡部。

D.切除甲状腺叶:将游离的甲状腺一侧腺叶再翻向内侧,从后面逐渐向靠近气管方向剥离,将甲状腺一侧腺叶完整地切除(图14),如不慎刺进气管筋膜,将增加病人术后的不适,如粗暴地撕破纤薄的气管黏膜,术后病人可感觉异常疼痛及发生气管炎。

如甲状腺癌与颈前肌群粘连或浸润颈前肌群,应切除颈前肌群,应常规探查双侧的胸锁乳头肌内及后方淋巴结有无肿大,如证实为转移癌,应行颈淋巴结清扫术。

E.关闭切口:关闭切口前要再一次检查甲状旁腺,相当于甲状软骨下部水平,即使已经确信甲状旁腺被保留下来了,仍有必要再一次仔细检查手术切下来的标本,如发现切下来的标本上有甲状旁腺附着,哪怕是可疑甲状旁腺的扁平结节,也应作自体移植,将其移植至胸锁乳突肌内为宜。

撤除肩胛下的软枕,松解颈部的张力,用温盐水冲洗创口,如术野已无出血或渗血,可于气管旁放置胶皮膜引流或胶管引流,从胸锁乳突肌与舌骨下肌群之间引出,有导致遗留残腔的可能时,可考虑采用负压吸引引流,将其短臂劈开(剪去一端短臂),置于残余甲状腺后方的气管隐窝内,其长臂自颈前肌间隙穿出,从切口中点下方2~3cm处另切一小口引出,接一次性负压吸引器,质地柔软而抗压,分别间断缝合颈阔肌和皮下组织,不能缝合在一起,以免术后形成粘连,或用可吸收线皮内缝合。

③全甲状腺切除术:为完整地切除全部甲状腺腺体,临床用于:a.分化型甲状腺癌(包括乳头状癌,滤泡状癌及乳头状滤泡状混合癌);b.甲状腺双腺叶多发性甲癌;c.髓样癌;d.滤泡状癌发生远处转移,全切除有利于术后应用131I放射治疗;e.早期可切除的肿瘤较小的未分化癌;f.甲状腺恶性淋巴瘤,局限于腺体内。

A.显露甲状腺:按甲状腺叶次全切除术进行,在颈阔肌下方间隙潜行分离皮瓣,分开舌骨下肌群,于肌群组织的上1/3处横行切断双侧胸骨舌骨肌和胸骨甲状肌,显露出甲状腺。

B.游离甲状腺叶:在甲状腺真包膜外,以手指或止血钳由内向外仔细钝性游离甲状腺侧叶至其边缘(一般先从右侧叶开始),继续稍作分离,紧靠甲状腺结扎。

C.结扎,钝性游离甲状腺下极,显露甲状腺下静脉将其结扎,仔细辨认其主干及分支与喉返神经的解剖位置关系,紧靠甲状腺结扎,显露甲状腺上极,紧靠甲状腺结扎,注意勿伤及喉上神经外支。

D.切除甲状腺腺叶:游离甲状腺峡部,切断甲状腺峡部,仔细向气管方向游离甲状腺,在确切保留甲状旁腺。以同样方法切除对侧甲状腺腺叶(图15)。

在游离,一定要在切除的全程看到喉返神经,以防切除甲状腺的同时损伤喉返神经,但也不需游离全段喉返神经,以防发生术后暂时性声带麻痹。

E.缝合:创面充分止血,缝合切断的肌肉组织,于气管两旁置引流,从胸锁乳突肌与舌骨下肌群之间引出,缝合皮肤,结束手术。

④近全甲状腺切除术:主要用于分化型甲状腺癌(包括乳头状癌,滤泡状癌。

切除甲状腺叶方法同全甲状腺切除术,保留喉角部位喉返神经入喉处的少许甲状腺组织,峡部和锥状叶应同时切除,应切除颈前肌群,术中常规探查双侧胸锁乳头肌内外群及后方淋巴结有无肿大,如有应切除送冰冻切片,证实为转移癌后,应行颈淋巴结清扫术。

⑤根治性颈淋巴结清扫术(cervical lymph node clearence):完整地切除颈前后三角区,颌下区及颏下区内所有脂肪淋巴组织,以及胸锁乳头肌,是为根治性颈淋巴结清扫术。临床用于a.分化型甲状腺癌合并颈淋巴结转移;b.髓样癌合并颈淋巴结转移。

A.颈部淋巴结分组:颈部淋巴结可分为11组(如图16所示):a.喉前淋巴结:甲状腺软骨,喉返神经入喉处的气管旁淋巴结;d.甲状腺周围淋巴结:在甲状腺前面和侧面与甲状腺接近的淋巴结,在甲状腺外侧与甲状腺附着的组织中的淋巴结;e.颈深上淋巴结:分布于环状软骨缘以上,沿颈内静脉分布的淋巴结,5a颈总动脉下方淋巴结,5b颈总动脉上方淋巴结;f.颈深下淋巴结:分布于环状软骨上缘以下,沿颈内静脉分布的淋巴结,含锁骨上淋巴结;g.颈深外淋巴结:胸锁乳突肌,以及胸锁乳突肌,是为根治性颈淋巴结清扫术,如胸锁乳突肌,是为改良式颈淋巴结清扫术。

B.切口选择:根据清除淋巴结的区域和范围有多种选择,同时行颈部淋巴结清扫术常用的“X”形切口,即由两个钝角切口通过一垂直短切口连接起来而成(图17),切至颌中线的下方;下切口自斜方肌起,切至颈中线,连接上下切口的垂直切口则为上下两切口线钝角顶点的连线,术中证实为癌改作颈淋巴结清扫术时,可沿胸锁乳突肌后缘向上伸延,形成“L”切口,即在颌下2cm作横切口,沿胸锁乳突肌后侧缘向前下伸延,至胸骨切迹上方。

切口与皮瓣:对已经确定作甲状腺一侧腺叶切除,同时行颈部淋巴结清扫术的病人,按设计的切口线切开皮肤,沿颈阔肌深面用剪刀或电刀锐性游离皮瓣(图18A),以保证术后皮瓣的存活,也利于创口愈合后不致发生皮肤与颈深部组织粘连造成的瘢痕。

游离皮瓣:后侧方游离至斜方肌前缘,前侧游离至颈正中线,上方游离至下颌骨下缘,下方游离至锁骨上缘,游离上方皮瓣时,必须注意匆伤及面神经下颌缘支,横行穿过颌外动脉和面前静脉,与下颌骨下缘平行,偶尔此神经也有位置较高者,一定要注意保护,应在下颌骨下缘至少1cm处找出面动,将其结扎,向上翻起固定在颈阔肌上,覆盖住面神经下颌缘支,起到保护面神经下颌缘支的作用(图18B)。

C.清扫颈外三角:将下方皮瓣向下翻转,在锁骨上方约2cm处结扎,并在锁骨和胸骨上方将其切断(图18C),要注意匆伤及深面颈动脉鞘内的颈内静脉,用锐性和钝性交替的办法显露斜方肌前缘(图18D),不得不切断副神经,沿锁骨上方向前解剖,显露肩胛舌骨肌后腹和颈横动,以增加对深部肌肉和臂丛神经的显露,位于前斜角肌上,否则此神经应予以保存,以防相应部分的膈肌瘫痪。

D.清扫颈深淋巴结及颈后三角:牵拉胸锁乳突肌断端向上解剖显露颈后三角(图19A),仔细游离出颈内静脉,在其下端双重结扎,再贯穿缝扎,然后将其切断(图19B),避开胸导管,解剖覆盖在颈深部肌肉的椎前筋膜(如左侧颈部手术应注意避开胸导管),同时也将沿颈内静脉行程的该区域疏松结缔组织及淋巴组织,连同颈内静脉一起整块向上翻转(图19C),膈神经和臂丛均被椎前筋膜覆盖,在清扫中如若遇到,从穿出处切断即可,可予以结扎。

E.游离甲状腺,在胸骨切迹上方,将颈前肌群横行切断,或与颈内静脉一并向上翻转,将患侧甲状腺完全显露(图19D),结扎,显露并认清甲状腺下动静脉与喉返神经的解剖位置关系后,在远离甲状腺的后下方,在靠近颈总动脉处双重结扎,显露并结扎,在颈外动脉分叉处将甲状腺上动脉结扎,向甲状腺方向清扫气管前,连同甲状腺一并清除(图19F)。

在切断胸骨甲状肌及清扫甲状腺上周围淋巴结时,要注意防止喉上神经的损伤,如甲状旁腺未受癌的侵犯,可将其保存。将游离的甲状腺与颈内静脉等到被清扫组织同时作整块向上翻转。

如先行甲状腺叶全切除者,气管前。

F.清扫颌下三角和颏下三角:为彻底清扫颌下三角,宜先沿颈正中线切开颈筋膜,显露二腹肌前腹及其下方的下颌舌骨肌(图20A),先清扫颏下三角内的淋巴结,并将其从基底部解剖出来,结扎,切除颌下腺(图20B)。

有时为了更清楚地显露颌下三角,也可先向上解剖胸锁乳突肌,于近乳突处切断之,便可在颈总动脉分叉上方约1cm处看见横过颈外动脉浅面的舌下神经,二腹肌后腹的深面便是颌下三角,结扎,故结扎颈内静脉必须在高位置钳,尚需切除腮腺尾部(图20C),可完全切断甚至切除二腹肌后腹,以增加显露,做局部彻底清扫。

此时,包括颈内静脉及其周围淋巴组织,如此切下整个手术标本(图20E),整块清扫切除的大块组织中可不含甲状腺叶,于创腔内只能见到气管。

G.关闭切口:用温盐水冲洗创腔,认真止血,置入创腔部分要剪有多个侧孔。间断缝合颈阔肌。

⑥改良式颈淋巴结清扫术:既往认为,如无颈部广泛淋巴结转移,则可行保留胸锁乳突肌和颈内静脉的改良根治术,有人主张即使发现了广泛的颈部淋巴结转移,也可采取“改良的甲状腺癌颈部清扫术”,满足病人在生活质量方面的要求,因为术后一旦发生皮瓣坏死,则可造成难以处理的颈总动脉裸露;再者,如果术后作放射疗法,表浅的颈总动脉在放射线的作用下很容易发生破裂,导致难以救治的大出血。

改良的甲状腺癌颈淋巴结清扫术的作法,可按根治性颈淋巴结清除术用切口,并将其向上翻起,清扫颈外三角内的疏松结缔组织内的淋巴组织,方法可以用纱布条将其牵拉起来,清扫其下方的颈内深淋巴组织,再将切断的胸锁乳突肌缝合起来,不切断胸锁乳突肌,仅将其游离起来,在其下方进行适当范围的淋巴结清扫,行改良的甲状腺癌颈部淋巴结清扫术,清扫颈后三角时不可游离得过深,切勿损伤纵向走行于前斜角肌筋膜下的膈神经和

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