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高催乳素血症疾病

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疾病介绍

高催乳素血症(hyperprolactimia)是最常见的腺垂体疾病,该病以溢乳和性腺功能减退为突出表现。如病人同时出现溢乳和闭经,称为溢乳-闭经综合征,如发生于产后即所谓Chiari-Fromeel综合征;伴有垂体肿瘤者,即Forbes-Albright综合征;非产后又不伴有垂体肿瘤者则称del Castillo综合征。上述各综合征之间最主要的差别是有垂体肿瘤和无垂体肿瘤两种,其他差别则仅在于患病时间上有些不同。因此,近来对这些综合征的名称已较少提及。

病因

高催乳素血症是由什么原因引起的?


(一)发病原因


1.生理性高催乳素血症 正常健康妇女夜间和睡眠(2~6am)期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高。妊娠期血浆催乳素升高5~10倍。妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女,血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿和新生儿(≥28孕周~产后2~3周)血浆催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期(4周内)血浆催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素性低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。


2.病理性高催乳素血症


(1)下丘脑-垂体病变:


①下丘脑非功能性肿瘤:包括颅咽管瘤、浸润性下丘脑病变肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病。


②垂体功能性肿瘤:包括垂体腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、肢端肥大症(25%伴有高催乳素血症)、库欣综合征(肾上腺ACTH腺瘤,10%伴有高催乳素血症)、催乳素细胞增生症(80%伴有高催乳素血症)。


③功能性高催乳素血症:多巴胺功能抑制所致,包括原发性空泡蝶鞍综合征(5%伴有闭经溢乳综合征)和继发性空泡蝶鞍综合征(10%伴有高催乳素血症)。


④炎症和破坏性病变:包括脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病;垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。


⑤精神创伤、应激和帕金森病。


(2)甲状腺和肾上腺疾病:包括原发性和继发性甲状腺功能减退,假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎。肾上腺疾病,包括慢性肾病、艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血症。


(3)异位催乳素分泌综合征:包括未分化型支气管肺癌、肾上腺癌和胚胎癌。


(4)多囊卵巢综合征。


(5)妇产科手术和局部刺激:包括人工流产、侵蚀性葡萄胎或死胎引产后、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。乳房局部刺激,包括乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核和胸壁手术也可反射性引起高催乳素血症。


(6)促进催乳素分泌的药物:


①麻醉药物:包括吗啡、美沙酮、蛋氨酸脑啡肽。


②精神病药物:包括吩噻嗪类,包括氟哌啶醇、氟非那嗪、氯丙嗪等、三环抗抑郁药物、阿肽、氯二氮革类、苯丙胺和地西泮。


③激素类药物:包括雌激素、口服避孕药、促甲状腺激素释放激素(TSH-RH)。


④抗高血压药物:包括甲基多巴、利血平、维拉帕米(异搏定)。


⑤影响多巴胺代谢和功能药物:包括:A.多巴胺受体拮抗药,包括吩噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、吗丁啉、哌迷清(匹莫齐特);B.多巴胺重吸收阻断剂:诺米芬辛(苯异喹胺);C.多巴胺降解剂,包括利血平、甲基多巴;D.多巴胺转化抑制剂:阿肽。


⑥单胺氧化酶抑制剂。


⑦苯二氮革类衍生物:包括二苯嗯唑氮革类、氨甲酰氮革、因忽顿、丙咪嗪、阿密替林、苯妥因、地西泮、氯硝西泮。


⑧组胺和组胺H1、H2受体拮抗药:包括5羟色胺、安非他明等。H1受体拮抗药,包括氯苯甲嗪、吡苄明。H2受体拮抗药甲氰脒胍。


⑨止吐药物:包括舒必利、丙嗪(普马嗪)、奋乃静。


⑩其他:赛庚啶。


(二)发病机制


垂体催乳素(PRL)的分泌受下丘脑结节-漏斗处多巴胺能神经元的强烈控制,故任何损伤下丘脑的病变如肿瘤、放射损伤及炎症等都有可能使垂体PRL分泌增加,从而引起高PRL血症。一些垂体疾病(如炎症等)若损伤垂体柄则可使下丘脑转运到垂体PRL细胞的多巴胺减少而引起高PRL血症。某些非PRL性垂体肿瘤如GH瘤、ACTH瘤等可压迫垂体柄而引起高PRL血症。TRH具有很强的刺激PRL分泌的作用,而甲状腺激素则能轻度地抑制PRL细胞对TRH的反应,故原发性甲减时可出现高PRL血症。30%~80%的终末期肾衰病人有轻至中度的高PRL血症,原因可能是这些病人的多巴胺代谢加快。肝硬化时可因神经递质的代谢异常而产生高PRL血症。一些胸部和乳房疾病如胸腔手术、胸部带状疱疹、乳腺炎等也可引起高PRL血症。一些非内分泌腺肿瘤如支气管癌也可分泌PRL,产生高PRL血症,不过极为罕见。

症状

高催乳素血症有哪些表现及如何诊断?


1.一般表现


(1)月经失调:原发性闭经占4%,继发性闭经占89%,月经稀发、月经过少占7%,功能失调性出血和黄体功能不全占23%~77%。


(2)溢乳典型闭经-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血症中发生率为20.84%,肿瘤型中为70.6%,单纯溢乳为63%~83.5%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常。


(3)不孕发生率70.7%,可为原发性或继发性不孕,与无排卵、黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)相关。


(4)低雌激素血症和高雄激素血症:雌激素降低引起潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性交痛、性欲减退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤疮和多毛。


(5)视力和视野变化:垂体肿瘤累及视神经交叉时,可引起视力减退,头痛、晕眩、偏盲和失明,以及脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害,眼底水肿和渗出。


(6)肢端肥大症:见于PRL-GH腺瘤时,黏液性水肿见于合并甲低时,部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨质疏松症。


2.临床分型


(1)肿瘤型高催乳素血症:占高催乳素血症的71.61%,其中催乳素腺瘤占46%,微腺瘤占66%,巨腺瘤占34%,少数为催乳素-生长激素腺瘤和嫌染细胞瘤。多数垂体腺瘤PRL≥200ng/ml,部分垂体腺瘤可自然消退。


(2)产后型高催乳素血症:占高催乳素血症的30%,发生于妊娠、分娩、流产、引产后3年内。血浆催乳素轻度升高,患者月经稀发、月经失调、溢乳、治疗预后较好。


(3)特发型高催乳素血症:少见,多为精神创伤、应激因素相关,部分为极微小腺瘤。


(4)医源性高催乳素血症由医源性因素或药物所引起,多为其他疾病(如甲状腺功能减退)所致,祛除病因后可自然恢复。


(5)潜在性高催乳素血症(OHP)也称为隐匿型高催乳素血症,


(一)发病原因


1.生理性高催乳素血症 正常健康妇女夜间和睡眠(2~6am)期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高。妊娠期血浆催乳素升高5~10倍。妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女,血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿和新生儿(≥28孕周~产后2~3周)血浆催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期(4周内)血浆催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素性低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。


2.病理性高催乳素血症


(1)下丘脑-垂体病变:


①下丘脑非功能性肿瘤:包括颅咽管瘤、浸润性下丘脑病变肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病。


②垂体功能性肿瘤:包括垂体腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、肢端肥大症(25%伴有高催乳素血症)、库欣综合征(肾上腺ACTH腺瘤,10%伴有高催乳素血症)、催乳素细胞增生症(80%伴有高催乳素血症)。


③功能性高催乳素血症:多巴胺功能抑制所致,包括原发性空泡蝶鞍综合征(5%伴有闭经溢乳综合征)和继发性空泡蝶鞍综合征(10%伴有高催乳素血症)。


④炎症和破坏性病变:包括脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病;垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。


⑤精神创伤、应激和帕金森病。


(2)甲状腺和肾上腺疾病:包括原发性和继发性甲状腺功能减退,假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎。肾上腺疾病,包括慢性肾病、艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血症。


(3)异位催乳素分泌综合征:包括未分化型支气管肺癌、肾上腺癌和胚胎癌。


(4)多囊卵巢综合征。


(5)妇产科手术和局部刺激:包括人工流产、侵蚀性葡萄胎或死胎引产后、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。乳房局部刺激,包括乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核和胸壁手术也可反射性引起高催乳素血症。

检查


高催乳素血症应该做哪些检查?


1.下丘脑-垂体-卵巢轴生殖激素测定 FSH、LH降低,LH/FSH比值升高。如PRL≤100ng/ml多为功能性升高,PRL≥100ng/ml多为肿瘤性升高。肿瘤越大,PRL越高,如肿瘤直径≤5mm,PRL为(171±38)ng/ml;肿瘤直径5~10mm,PRL为(206±29)ng/ml;肿瘤直径≥10mm,PRL多为(485±158)ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时血浆PRL可不升高。


2.甲状腺、肾上腺和胰腺功能检查 高催乳素血症合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。高催乳素血症合并库欣病和男性化症候时,睾酮(T)、雄烯二酮(△4dione)、二氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮(DHEA)、17酮类固醇(17KS)和血浆皮质醇升高。高催乳素血症合并糖尿病和肢端肥大症时,应测定血浆胰岛素、血糖、胰高血糖素和进行糖耐量试验。


3.催乳素兴奋试验


(1)促甲状腺激素释放激素(TRH)试验:正常妇女1次静注TRH 100~400pg,15~30min PRL较注药前升高5~10倍,TSH升高2倍,垂体肿瘤时不升高。


(2)氯丙嗪试验:氯丙嗪通过受体机制,抑制去甲肾上腺素重吸收和多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女,肌内注射氯丙嗪25~50mg后,60~90min血液PRL较注药前升高1~2倍,持续3h。垂体肿瘤时不升高。


(3)甲氧氯普胺试验:甲氧氯普胺促进PRL生成和释放。正常妇女,静脉注射10mg后30~60min,PRL较注药前升高3倍以上,垂体肿瘤时不升高。


4.催乳素抑制试验


(1)左旋多巴试验:左旋多巴为多巴胺前体物质,通过脱羧酶作用转化为多巴胺,抑制PRL生成和分泌。正常妇女口服500mg后2~3h,PRL明显降低,垂体肿瘤时不降低。


(2)溴隐亭试验:左旋多巴为多巴胺受体激动药,抑制PRL生成和释放。正常妇女口服2.5~5mg后2~4h,PRL降低50%以上,持续20~30h。功能性高催乳素血症和催乳素腺瘤时服药后催乳素明显降低,而GH、ACTH降低,而GH、ACTH降低不明显。


1.蝶鞍断层(CT)检查 正常妇女蝶鞍前后径

鉴别

高催乳素血症容易与哪些疾病混淆?


1.催乳素正常的溢乳症 有些妇女有溢乳但血PRL水平正常,称为催乳素正常的溢乳症(normoprolactinaemic lactorrhea)。催乳素正常的溢乳症并不少见,据国外资料显示:女性溢乳症中28%~55%血PRL水平正常。催乳素正常的溢乳症好发于育龄妇女,较少出现月经紊乱(约1/3)。一些病人的溢乳与正常的妊娠、哺乳有关,这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌,并维持很长时间。另有一些则与口服避孕药有关,有些则原因不明。目前对催乳素正常的溢乳症的产生机制尚不很清楚,曾有人认为患者体内存在一种变异的PRL,它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得,故病人有溢乳但血PRL水平正常;也有人认为可能系体内其他具有催乳活性的激素(如hGH)水平升高所致。但上述观点迄今没有得到证实,目前,多数学者认为系患者对PRL的敏感性增加所致。至于机体对PRL敏感性增加的原因尚不清楚,可能与PRL受体水平增加有关。Johnston等认为,正常女性在妊娠和哺乳期PRL受体水平有生理性的升高,停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受体水平都恢复到正常,但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后PRL受体仍维持于高水平,故血PRL水平虽然正常但仍有溢乳(口服避孕药所致者的形成机制与此相似)。有人使用小剂量的溴隐亭(虽然血PRL水平正常),使血PRL水平降至正常低限,溢乳症状可得改善,亦支持这种观点。


催乳素正常的溢乳症的特点是PRL的分泌正常,患者不仅基础PRL水平正常,对低血糖和TRH的反应亦正常,借此可与高PRL血症所致溢乳症鉴别。


2.高PRL血症病因的鉴别 在确定存在高PRL血症后,应进一步作出病因诊断。首先应详细询问病史,以判明高PRL血症是否因药物引起。其次应测定肝、肾功能,以确定高PRL血症是否因肝硬化或肾衰引起。TSH、T3、T4的测定是必要的,如TSH、T3、T4均显著升高,可能为垂体TSH瘤引起的高PRL血症;如TSH升高而T3、T4降低,可能为原发性甲减引起的高PRL血症。同时应测定血GH、ACTH及皮质醇水平,以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤,因为它们都可引起高PRL血症。FSH/LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断,这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。


垂体CT、MRI检查及血PRL测定对病因诊断具有重要意义。一般来说,如CT、MRI有阳性发现,血PRL水平超过9.1nmol/L(200ng/ml),则PRL瘤的诊断可以确立。血PRL水平与肿瘤大小密切相关,大腺瘤血PRL水平多在11.38nmol/L(250ng/ml)以上,而微腺瘤则多在9.1nmol/L(200ng/ml)以下。如血PRL水平仅轻至中度升高(低于9.1nmol/L)而CT、MRI显示有大腺瘤,则此肿瘤往往并非真正的PRL瘤,属于所谓假性PRL瘤。


近年,有人用11C标记的多巴胺D2受体拮抗剂甲基螺哌隆和雷氯必利作PET显像,不仅具有诊断意义,而且可预测多巴胺受体激动剂的疗效。一般来说,可显像者对多巴胺受体激动剂反应良好。


并发症

高催乳素血症可以并发哪些疾病?


高PRL血症还可引起明显的骨质疏松,原因可能为雌激素水平的下降,但也有人认为PRL本身对骨密度也有负面影响。有的患者伴有乳腺小叶增生或巨乳。


预防


高催乳素血症应该如何预防?


垂体PRL瘤为高PRL血症最常见的原因。国外资料显示,有临床症状的PRL瘤患病率约为1/5000,大多数PRL瘤的始发年龄在30~50岁之间。约65%的PRL瘤为微腺瘤,而且几乎只见于女性;另35%为大腺瘤,其发病率无性别差异。对PRL微腺瘤的长期随访表明,如不治疗,约7%的微腺瘤将发展为大腺瘤。病因:高PRL血症最常见的原因为垂体PRL瘤。同其他垂体腺瘤一样,PRL瘤的病因也包括PRL细胞自身异常和下丘脑功能紊乱两方面。在垂体异常方面,最受重视的是Gsα基因的突变。现已发现,约1/3的PRL瘤系Gsα基因的突变所致。H-ras的突变在恶性PRL瘤中可能有一定作用,但它在普通PRL瘤中意义不大。曾有人怀疑下丘脑多巴胺能活性降低参与PRL瘤的形成,但未能得到证实。由于PRL微腺瘤几乎只见于女性,因此认为雌激素在PRL瘤形成过程中发挥着重要的作用。偶尔,PRL瘤可作为1型多发性内分泌瘤综合征(MENl)的表现之一。有时高PRL血症无明显原因可查,称为特发性高PRL血症。有人认为,特发性高PRL血症也由PRL微腺瘤引起,只是肿瘤的体积很小,用现有的影像学技术不能显示。也有人认为,特发性高PRL血症乃下丘脑功能紊乱所致。国外有人对特发性高PRL血症作了长期随访,结果表明,约半数病人血PRL水平无明显变化,约1/3的病人血PRL水平降至正常,约15%的病人在2~6年后出现PRL微腺瘤。


预后:


1.应用药物治疗的预后


(1)排卵率和妊娠率:国内54家医院1579例高催乳素血症溴隐亭(2.5~10mg/d,1~12个月)治疗观察表明:月经重建率为95%(范围72%~100%),排卵率为73%(范围60%~100%),妊娠率为70%(范围32%~100%),多发生于治疗后6个月内。


Turkalj(1982)1410例垂体微腺瘤妊娠后,流产率为11%,异位妊娠率为0.7%,双胎率为1.8%,微小畸形率为2.5%,巨大畸形率为1%,与正常妊娠妇女相似。200例溴隐亭新生儿的随访未发现溴隐亭对婴幼儿发育有不良影响。


(2)对妊娠和胎儿的影响:因溴隐亭可穿过胎盘进入胎儿体内抑制胎儿垂体催乳素分泌,因此垂体腺瘤治疗妊娠后应停用溴隐亭,分娩后如出现肿瘤压迫症状(视野变化和头痛)可恢复溴隐亭治疗。Ruiz-Velasco andTolis(1984)2000例高催乳素血症患者观察发现,溴隐亭治疗后妊娠足月分娩率为85%,流产率为11%,早产率为2%,多胎率为1.2%。妊娠后,85%患者催乳素恢复正常。产后血浆催乳素高于分娩前者为3%,催乳素恢复正常者为13%,产后肿瘤无变化者为84%,改善者为9%,恶化者7%。产后开始哺乳对肿瘤无不利影响。


(3)妊娠转归:国内外82家医院2648例溴隐亭观察表明:流产率为10.9%(0%~32%),宫外孕率为0.3%(0%~1.1%),葡萄胎率为0.3%(0%~4.9%),早产率为1.9%(0%~11.8%),足月产率84.6%(0%~100%),先天畸形率0.9%(0%~11.8%),多胎妊娠率为1.2%(0.5%~17.6%)。


(4)产褥期变化:恢复至妊娠前水平者为83.3%(72%~91.4%),恢复正常者为13.3%(8.6%~20.0%),较产前明显升高者为3.3%(0%~8%),产后症状改善者为68%,无变化者为32%,产后蝶鞍无变化者为84.1%(44.4%~94.3%),症状改善者为9.1%(2.8%~33.3%),症状恶化者为6.8%(2.8%~22.2%)。


2.应用手术治疗的预后 垂体腺瘤手术预后与肿瘤大小,病理类型和手术彻底性相关。据Ciric(1997)3172例垂体肿瘤蝶窦显微手术随访发现,术后继发垂体前叶功能减退者为1.94%,尿崩症17.8%,脑脊液瘘3.9%,视神经损害1%,病死率0.9%。术后糖尿病发生率为10%~40%,永久性糖尿病和全垂体功能减退发生率≤2%。微腺瘤的月经恢复和排卵率为65%~85%,巨腺瘤为20%~40%。85%患者视野恢复正常。15%仍有视觉或视野缺损。微腺瘤手术治愈率为80%,巨腺瘤为30%,晚期复发率为20%。


垂体肿瘤显微手术切除后,催乳素水平均降低89.2%~96.4%,微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分别为86%和64%,女性和男性分别为70%和69%。性功能改善率,女性和男性分别为82%和57%。女性和男性巨大腺瘤缩小率分别为45%±2%和52%±24%,微腺瘤分别为44%±31%和38%±29%。视野缺损消失率分别为61%和71%,两性治疗成功率相似。


3.对高催乳素血症应注意对其长期随访,小部分患者甚至10~20年后出现垂体瘤。


4.对特发性高催乳素血症、催乳素轻微升高、月经规律、卵巢功能未受影响、无溢乳且未影响正常生活时,可不必治疗,但应定期复查,观察临床表现和PRL的变化。


治疗

高催乳素血症的治疗:

  非PRL瘤引起的高PRL血症的治疗关键在消除高催乳素血症的病因,如病因难以根除,多巴胺激动药可改善或消除高PRL血症。这里主要介绍PRL瘤的治疗。

  1.内科治疗PRL瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。近30年的高催乳素血症临床实践表明,多巴胺受体激动药不仅可有效地控制高PRL血症,而且能使瘤体缩小,并消除神经眼科症状。因此,以多巴胺受体激动药为代表的内科治疗现已成为PRL瘤的首选治疗高催乳素血症的方法。

  目前最常用的多巴胺受体激动药是溴隐亭。溴隐亭通过作用于PRL瘤细胞的D2受体使腺苷酸环化酶活性降低,胞内cAMP和[Ca2+]i下降,从而抑制PRL基因的转录和翻译,导致垂体PRL释放减少。溴隐亭不仅能抑制PRL的分泌,还抑制PRL瘤细胞的增殖。有人用流式细胞仪研究溴隐亭对PRL瘤细胞的作用,结果发现溴隐亭可使DNA含量降低,处于S期细胞的比例增加而G1期的细胞则相对减少,于是瘤细胞的生长速度减慢。溴隐亭对PRL瘤细胞的结构也有明显的影响,它可使糙面内质网和Golgi体减少,胞浆容量降低,这与PRL合成减少是一致的。在溴隐亭治疗高催乳素血症的初期,因分泌颗粒胞吐的减少,癌细胞内的分泌颗粒增加,随后由于PRL合成的减少,胞内分泌颗粒逐渐减少。溴隐亭治疗6个月后,瘤细胞内只有极少数的细胞器,但含有大量的空泡、溶酶体以及一些内质网片段,核内则有染色质聚集。有些瘤细胞崩解,并伴有巨噬细胞的浸润。

  溴隐亭口服吸收率25%~30%,血药浓度与口服剂量成正比。溴隐亭的首关效应极为显著,经肠道吸收药量的93.6%被肝脏代谢,余下的进人体循环。溴隐亭口服后3h血药浓度达到高峰,7h后浓度逐渐降低,至11~14h后血药浓度已不可测出。溴隐亭在全身各个器官均有分布,其中以肝脏、肺、肾脏和垂体浓度最高。在同一个体,溴隐亭的作用与血药浓度平行,不过在血药浓度低于检测限后其作用仍可维持一段时间。于不同个体,溴隐亭的作用与血药浓度并不一定平行,提示不同个体对溴隐亭的敏感性可能不同。研究显示,单剂2.5mg的溴隐亭可在5h内使微腺瘤病人的血PRL降至接近正常的水平,这一作用可维持14h以上。溴隐亭对PRL大腺瘤也有很好的疗效,但降低血PRL的速度则不及微腺瘤那样快。

  溴隐亭还可缩小PRL瘤的体积。Molitch对112例以溴隐亭治疗高催乳素血症的PRL大腺瘤进行了总结,结果显示,18.7%的病人瘤体无缩小,12.5%的病人瘤体缩小不足25%,28.6%的病人瘤体缩小25%~50%,40.2%的病人瘤体缩小超过sO%。一般来说,血PRL水平的降低总是先于肿瘤体积的缩小,而且血PRL不能降低的病人肿瘤通常也不会缩小。不过,肿瘤缩小的程度与高PRL血症改善程度之间可不平行。有些病人肿瘤只有中等程度的缩小但血PRL水平可降至正常,另一些病人肿瘤几乎完全消失但仍有高PRL血症(尽管血PRL水平已明显降低)。随着肿瘤的缩小,病人的神经眼科症状亦逐渐改善,80%~90%的病人视野有改善。视野改善一般与肿瘤的缩小相平行,而且在影像学检查显示肿瘤缩小以前就可有视野改善。有些高催乳素血症病人于肿瘤明显缩小后视野仍无改善,这可能是由于视交叉受压时同较长造成永久性损害之故,随后如果以手术治疗一般也不能改善视野。有些病人的瘤体迅速缩小,用药24~72小时后视野即有改善,2周后影像学上即有肿瘤明显缩小的证据。另有些病人肿瘤的缩小则很慢,治疗6周肿瘤无明显变化,6个月后肿瘤才有缩小。多数病人于6周时肿瘤已有缩小,到6个月时一般有显著的缩小,此后如继续用药肿瘤还会继续缩小。肿瘤体积的缩小可改善垂体功能,如雌激素水平升高、月经恢复、甲状腺功能和肾上腺皮质功能恢复。

  在血PRL水平下降的同时高催乳素血症患者的溢乳症状大多消失,且大多致病人恢复排卵。月经周期亦可恢复正常,病人的生育力随之恢复。对于不希望生育的妇女来说,这时应及时采取避孕措施。虽然口服避孕药因含有雌激素制剂而有促进PRL瘤生长之虞,但临床实践表明,只要不撤除多巴胺受体激动药并无大碍。国外有人对2000例经溴隐亭治疗后怀孕的妇女作了随访,结果表明,溴隐亭治疗对孕妇、胎儿及分泌过程并无不良影响。但仍有学者主张,如病人怀孕则应停用多巴胺能药物。妊娠可促进PRL瘤的生长,大腺瘤较微腺瘤更易受影响。如在妊娠过程中发现肿瘤有增大,应立即恢复治疗。也有人主张,在妊娠过程中可继续接受溴隐亭的治疗。溴隐亭对男性病人有同样的效果。随着疗效的出现,病人血PRL水平下降,睾酮水平升高,性欲和性能力亦随之恢复。

  溴隐亭的起始剂量一般为2.5mg,顿服(个别敏感者可从l.25mg/d开始);以后逐渐加大到2.5mg,3/d。对于绝大多数病人来说,这一剂量已可达到治疗高催乳素血症的目的。但如上述剂量的效果不够满意,可继续加大剂量至20~30mg/d。在达到最大疗效后,溴隐亭的剂量可逐渐减小,至最小有效剂量后可长期维持。也有人认为,如病人的维持量低于2.5mg/d,可考虑停药。10%~20%的病人于停药后血PRL能维持正常,其余的病人血PRL水平重新升高,一部分病人的肿瘤再度增大。一般来说,停药后血PR水平升高较肿瘤增大更为常见,不过,二者都不会达到治前的水平。

  溴隐亭的不良反应主要有恶心和直立性低血压,大多发生于起始治疗高催乳素血症阶段,通过降低起始剂量(如起始用0.625mg/d)、缓慢增加剂量、将药物和食物混合服下等措施可降低上述不良反应的发生率。高催乳素血症的其他不良反应有头痛、眩晕、疲倦、鼻塞、恶心、呕吐、胃肠道不适、便秘,幻觉等,可给予对症处理(甲氧氯普胺对恶心、呕吐及幻觉症状有较好的效果)。大剂量溴隐亭可引起便秘、嗜睡,偶见精神错乱、幻觉、运动障碍、口干及下肢痉挛,长期服用超大剂量(>30mg/d)则可引起腹膜后纤维化。有消化性溃疡、精神病史及严重心血管疾病者应慎用本药。溴隐亭可影响驾驶及机械操作能力,对有相关职业背景的病人应予注意。长期服用较大剂量溴隐亭偶可引起胸腔积液。乙醇可加重溴隐亭引起的呕心、腹部不适,故高催乳素血症用药期间不宜饮酒。大多数病人于用药一段时间后上述不良反应逐渐减轻,但疗效并无降低。溴隐亭治疗可使肿瘤出现血管周围纤维化,肿瘤的质地变硬。纤维化一方面可使停药后的复发率降低,另一方面则给手术治疗带来困难。一般来说,溴隐亭治疗对微腺瘤的手术效果影响不大,但使大腺瘤的手术治愈率大为降低,而且术后的并发症增加。

  溴隐亭的胃肠道不良反应与给药方式有关。有人将溴隐亭片置入阴道内,发现也可有效地吸收。因此,对于口服不能耐受的妇女,可考虑阴道内给药。阴道内给药的血药浓度上升较慢,不过其峰值较口服更高,这可能因药物在阴道内吸收较慢且没有首关效应之故。阴道内给药药效可持续24h以上,因此,每日只需给药1次即可(剂量一般为2.5~5mg)。阴道内给药使胃脑道不良反应大为减少,不过有些高催乳素血症妇女有阴道烧灼感。近年还开发出溴隐亭的长效注射剂parlodel-LAR,单次肌内注射药效可维持2~6周。不良反应较口服明显减少。

  除溴隐亭外,用于治疗PRL瘤的多巴胺激动药还有:奎高利特(guinagolide,CV 205-502)、麦角乙胺(1isuride)、培高利特(pergolide,permax)、甲麦角林(metergolide)、卡麦角林(cabergoline,dostinex)、麦角腈(lergotrile)、美舒麦角(mesulergine)、特麦角脲(terguride)和CQP201-403等。它们同澳隐亭的疗效相似。Lilly公司出品的培高利特商品名“协良行”(celance),每日剂量250μg。培高利特的疗效与溴隐亭相当。不过有些对溴隐亭无反应的病人使用培高利特仍有效果。培高利特的缺点是不良反应的发生率较高。卡麦角林与垂体多巴胺受体亲和力很高,从垂体消除很慢,而且存在显著的肠肝循环,因此作用时间很长,每周口服l~2次即可,剂量为每周0.5~3.0mg。卡麦角林的疗效优于溴隐亭,不良反应较溴隐亭少而轻,对于溴隐亭无反应的病例,卡麦角林往往有效。卡麦角林亦可阴道内给药,这种给药方式的不良反应更少。奎高利特为非麦角类多巴胺受体激动药,对垂体有较好的选择性,其不良反应与溴隐亭相似,不过耐受性较溴隐亭好,常用剂量为0.075mg/d。高催乳素血症研究显示,对溴隐亭抵抗的病人中半数对奎高利特有反应,对溴隐亭和奎高利特都抵抗的病人约半数对卡麦角林有反应。因此,如果病人对一种多巴胺受体激动药抵抗,可试用其他的多巴胺受体激动药。

  如妊娠妇女合并PRL瘤,也可使用溴隐亭或卡麦角林。就现有的资料而言,孕期使用溴隐亭或卡麦角林是安全的。没有证据表明,溴隐亭或卡麦角林有致畸等不良作用。

  虽然大多数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应良好,但也有少数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应不佳甚至无反应,原因可能是病人PRL,的D2受体有异常。研究表明,溴隐亭反应性PRL瘤D2受体的数目约2倍于溴隐亭抵抗者,受体与配体的亲和力亦显著高于后者。如病人对多巴胺受体激动药无反应,可予手术治疗或放射治疗高催乳素血症。

  2.手术治疗

  近20年来,垂体肿瘤的手术治疗取得了很大的成绩。PRL徼腺瘤的病人在经蝶显微手术后有60%~90%的病人血PRL水平可降至正常,但大腺瘤的疗效则差得多。只有不到40%的病人血PRL水平可降至正常。一般来说,肿瘤越大,术前PRL水平越高,则手术效果越差。国外资料显示,术前血PRL在20~250ng/ml者,术后PRL降至正常者达86%;术前血PRL>lμg/ml者,术后PRL降至正常者仅6%。手术治疗的复发率也相当高,微腺癌术后5年的复发率10%~50%。大腺瘤则可高达90%。手术治疗的效果除与肿瘤大小及浸润情况有关外,与术者的经验有很大关系。因此,除非是一些高催乳素血症治疗中心,手术不应作为首选。事实上,目前PRL瘤的手术对象主要是那些多巴胺激动药治疗失败的病人。

  3.放射治疗

  由于多巴胺激动药的问世及经蝶手术的发展,放射治疗的重要性已有所下降。对于多巴胺激动药抵抗且有手术禁忌证者,可采用放射治疗。此外,放射治疗还可与多巴胺激动药及经蝶手术联合应用。放射治疗可有效地阻止PRL瘤的生长,但降低血PRL的效力较差。有人报道,28例PRL瘤用常规放射治疗2~10年(平均4.2年),仅2例血PRL降至正常。其效果较药物治疗和经蝶手术要差得多。放射治疗的另一不足是易于造成垂体功能减退。近年伽马刀和X刀的发展使放射治疗高催乳素血症获得新的活力,这两种方法不仅疗效优于常规放射治疗,且垂体功能减退等放射损伤的发生率也明显下降,它们代表了未来放射治疗的方向。

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