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单纯疱疹疾病

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[皮肤性病科] [皮肤科]
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疾病介绍

  单纯疱疹是一种传染性皮肤病,由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)感染所致。单纯疱疹的临床特征为皮肤黏膜成簇出现单房性的小水疱,主要发生于面部或生殖器等局部,易于复发;全身症状一般轻微;但若发生疱疹性脑炎或全身播散性疱疹,则病情可相当严重,甚至危及生命。HSV可导致宫内感染,胎儿出生时可呈各种形式的先天畸形或发育障碍,是所谓的“TORCH”综合征的常见病因之一。

病因

  (一)发病原因

  疱疹是一类常见,而且历史古老的传染性皮肤病;有关的记载甚至早见于古希腊,18世纪时,临床上已注意生殖器疱疹的存在,19世纪以后,由于工业革命促使人口居住密集和人口大规模流动,通过一般接触及性接触传播疱疹的机会增加,导致疱疹类疾病的发病率上升;医师逐渐认识到它的传染性和性传播途径,此后并发现疱疹病毒具有潜伏性感染的特点。

  疱疹病毒科分为α,β,γ三个亚科,包括114个成员,具有一定的宿主特异性,分别感染人或其他的动物,目前,人疱疹病毒至少包括8个成员(表1)。

  单纯疱疹的病原体为人单纯疱疹病毒,在病毒分类学上归于人疱疹病毒科α亚科,单纯疱疹病毒属,分为HSV-1,HSV-2两个亚型,HSV-1亚型主要侵犯腰以上部位,尤其是面部,脑组织等;而HSV-2 型主要侵犯腰以下部位,尤其是生殖器等,故有生殖器疱疹之称;但这种区分并非严格。

  单纯疱疹病毒呈球形,由核壳体及病毒外包膜组成,核壳体呈二十面体形状,由162个壳微粒构成;其核心内含有病毒基因组,为线性双链DNA分子,长度为15226kb,HSV-1,HSV-2两个亚型基因组之间的同源性仅为47%~50%,单纯疱疹病毒基因组至少编码70种不同的蛋白质,成熟的病毒核壳体至少含有七种蛋白质,核壳体表面有一层物理结构尚不完全明确的内膜,含有四种蛋白质成分,与病毒基因的转录复制有关,单纯疱疹病毒的外包膜系双层含脂糖蛋白,糖蛋白成分复杂,至少包括六种;其中,糖蛋白gG的抗原特异性是鉴别HSV-1型或2型的血清学依据,单纯疱疹病毒侵入宿主细胞后,病毒DNA进入细胞核内复制,与此同时,病毒DNA转录物进入胞质,指导病毒结构蛋白在细胞质内的合成;随后,子代病毒DNA回到胞质内装配为具有感染性的成熟病毒颗粒,在单纯疱疹病毒的复制过程中,成熟的病毒颗粒大约只占少数,其余因未能被及时加工,包装,而被迅速降解,或成为非感染性的不成熟病毒颗粒。

  人单纯疱疹病毒对外界抵抗力不强,56℃加热30min,紫外线照射5min,乙醚等脂溶剂均可使之灭活;但可在-70℃环境长期保存其生物学活性。

  在体外培养环境中,单纯疱疹病毒几乎可以感染各种胚胎和新生动物来源的成纤维细胞及上皮细胞,并很快产生肉眼可见的病变;故在某些疑难病例,体外培养分离病毒的方法可被用于帮助临床确诊。

  (二)发病机制

  单纯疱疹病毒入侵后,可在入侵局部造成感染;但一般情况下,病毒沿该局部的神经末梢上行,传入至神经节内,经2~3天短暂时间的复制后,病毒进入潜伏感染状态,上述短暂复制期间并不产生完整的感染性病毒颗粒,在适当条件下,单纯疱疹病毒可被激活而大量复制,再沿该神经节的神经分支下行播散到外周支配区域组织的细胞内,导致疱疹发作,局部感染较重时,病毒可沿淋巴管上行扩散导致淋巴结炎;在机体免疫功能低下时,可形成病毒血症,发生全身播散性感染。

  单纯疱疹病毒感染的重要特点是,病毒可长期潜伏于体内,其间可因受激惹而反复发作,其机制系因病毒入侵后可长期潜伏在病损部位神经支配区域的神经节内,如三叉神经节,迷走神经节,骶神经节等,潜伏的病毒基因组游离存在于神经细胞内,甚至可整合于宿主细胞染色体上,当其受到某种因素激惹后即可活化,病毒沿神经干下行扩散到所支配区域色质固缩,产生特征性的细胞核内嗜酸性包涵体(Cowdry A包涵体);相邻受染细胞的胞膜融合,形成多核巨细胞;细胞坏死崩解后形成单房性薄壁水疱,四周可绕以红晕,局部呈炎症反应,在初发性疱疹患者,围绕水疱周围出现的深层炎症反应较重,复发性疱疹则较轻,水疱溃破后表层脱皮,数小时内产生浅表性溃疡,皮肤黏膜部位的疱疹损害多局限,但新生儿及免疫力低下者,则可能形成病毒血症,甚至全身性感染,累及重要脏器,对于疱疹性脑炎或新生儿播散性疱疹患者,其实质器官病灶处的充血反应乃至出血性坏死现象比皮肤损害处更为显著,故病情较严重。

症状

  单纯疱疹分为初发性和复发性。

  初发性疱疹潜伏期为2~12天,平均6天,初发性疱疹经治疗或自行缓解后,病毒仍能长期蛰伏于体内,可因发热,紫外线照射,风吹,月经,创伤,情绪激动,紧张,胃肠功能失调等激惹因素而活化,表现为复发性疱疹,并常反复发作,许多复发性疱疹患者在发病前可有前驱症状,如局部感觉异常等。

  除少数全身播散性感染或疱疹性脑炎患者病情严重外,单纯疱疹大多呈局部皮肤黏膜的疱疹糜烂性损害,全身症状一般较轻,不过,相对而言,初发性疱疹患者的全身症状往往比复发性疱疹明显,初发性疱疹皮肤黏膜损害常需2~3周愈合,而复发性疱疹患者病损大多于1周内即可消失,按照疱疹病损部位的分布的解剖特点,单纯疱疹可有如下不同的临床分类命名:

  1.皮肤疱疹(cutaneous herpes) 多见于复发性疱疹或成人初发性疱疹,可发生于身体任何部位,尤好发于皮肤黏膜交界处,以唇缘,口角,鼻孔周围多见,故也称为“唇疱疹”,皮肤疱疹起病时,局部发痒,继而灼热或刺痛,充血发红,出现米粒大的水疱,数个或十数个成簇;水疱彼此并不融合,但可同时出现多簇水疱群,水疱壁薄,疱液清亮,短期内自行溃破,糜烂,初发性疱疹患者,尤其病毒在皮肤明显外伤处侵入而发生的外伤性皮肤疱疹(traumatic herpes),发病期间常伴发局部淋巴结炎及发热,有的可达39~40℃,但大多病情不重;2~10天后病损皮肤干燥结痂,整个病程为2~3周,皮损部位一般不会遗留瘢痕,可能存在局部色素沉着,但短时期内即可逐渐消退。

  2.口腔疱疹(oral herpes) 疱疹和溃疡出现在口腔黏膜,舌部,齿龈,咽部,甚至淋巴结肿大,口腔疱疹多见于5岁以下幼儿,但成人亦可罹患,尤好发生于有口-生殖器性交行为者,近年来,由于性观念的变化,此类口腔疱疹的罹患者临床上常能见到。

  3.生殖器疱疹(genital herpes) 主要为HSV-2亚型感染所致,生殖器,会阴及外阴部周围的大腿和臀部皮肤均可受累,出现疱疹,溃疡,及点状或片状糜烂,男性患者多发生在龟头,包皮,阴茎等处,亦可累及阴囊,患者可感局部疼痛不适,疱疹病毒感染所致前列腺炎,膀胱炎少见;但患者精液内仍可能检出病毒,HSV-2隐性感染可能导致男性不育。

  女性患者则多见于大,小阴唇,阴蒂,阴道,宫颈,亦可波及尿道,一般而言,倘损害仅局限于宫颈,患者症状可不明显,疱疹性宫颈炎可仅表现白带增多,甚至无症状;但外阴部疱疹损害常常导致局部及全身症状,如局部疼痛,感觉异常,尿路刺激症状,腹股沟淋巴结肿大,发热等。

  生殖器疱疹患者的肛门直肠也可受累,尤见于有肛交史者,又称疱疹性直肠炎,由于部位特殊,容易夹杂化脓性继发性感染,故疱疹性直肠炎的症状多较重,患者有肛门直肠痛,排便时尤为加重,常伴里急后重,发热,腹股沟淋巴结炎,反射性尿潴留,便秘等;或患者因疼痛而畏惧排便,导致便秘及排尿困难,查体可见肛周溃疡,有的患者虽肛门外观未见异常,但直肠镜检可发现直肠近端黏膜疱疹,脓疱疹或弥漫性糜烂损害,严重的生殖器疱疹患者可并发无菌性脑膜炎或骶神经根脊髓炎,后者可导致神经痛。

  由于外阴部的解剖特点,与其他部位皮肤黏膜疱疹相比,生殖器疱疹的病程较长,初发患者可达3~6周,且生殖器疱疹的复发更为常见,部分患者溃疡面愈合后可能导致阴唇粘连,尿道狭窄等后遗症,孕妇罹患生殖器疱疹时还可能导致流产,早产或新生儿疱疹感染,有研究认为,在宫颈癌等癌症的发生机制中,虽然人乳头状瘤病毒的感染更为重要,但仍可能与单纯疱疹病毒的感染存在某种相关关系。

  需要强调的是,无论男女,许多生殖器疱疹患者病情很轻,可能无明显症状,成为未能及时就医的原因之一,并从而进一步传播给其性伴侣。

  4.眼疱疹(ocular herpes) 表现为疱疹性角膜炎或伴发结膜炎;大多为单侧性,常伴患侧眼睑疱疹或水肿及耳前淋巴结肿大,受损角膜有树枝状溃疡,可导致角膜穿孔,虹膜睫状体炎或前房积脓,严重者可致盲。

  5.湿疹样疱疹(eczema herpeticum) 系原有慢性湿疹,皮炎等慢性皮肤病的患者,合并单纯疱疹病毒感染并发病后所致,易误诊为原有湿疹的加重,湿疹样疱疹是一种水痘样皮疹(varicelliform eruption),初期表现为皮肤小水疱,但以后可融合,出血或转为脓疱,有的疱中央可呈脐凹样;伴局部淋巴结肿大及发热,可因继发细菌感染,或因发生病毒血行播散,累及脑组织或其他重要脏器而致病情进一步恶化,病死率可达10%~50%。

  6.疱疹性甲沟炎(herpetic whitlow) 疱疹病变发生于末端指节,并深入至甲床形成蜂房样坏死;故局部疼痛剧烈,呈跳痛样,可伴腋下淋巴结肿大,病程7~10天,经常裸手接触疱疹患者的医务工作者易有罹患本病的危险。

  7.疱疹性脑炎(herpetic encephalitis) 无论初发性,或是复发性疱疹感染,均可能导致疱疹性脑炎,疱疹性脑炎主要累及颞叶和脑干,常形成出血性坏死灶,以颞叶症状为重;可先损及一侧,随后延及对侧,并波及脑膜,本病可以是病毒血症的后果,但往往系疱疹病毒经鼻咽部沿嗅神经直接侵入脑部所致;故患者可无病毒血症过程,脑脊液中亦难以检出病毒,且仅约1/4的疱疹性脑炎患者伴有唇疱疹出现,临床诊断有时颇感困难。

  患者起病急,畏寒,发热,头痛,恶心,呕吐,谵妄,惊厥,昏迷;查体可见脑膜刺激症,锥体束征,感觉缺失,视神经盘水肿;脑脊液检查压力升高,外观清亮,蛋白质中度增高,糖量正常或偏低,白细胞数中度增高,多在0.4×109/L以下,以淋巴细胞为主,早期也可多为中性粒细胞;脑电图及脑扫描提示颞叶等脑局限性损害或呈脑组织弥漫性病变,疱疹性脑炎患者约有2/3死于起病后2周内,幸存者亦常留有不同程度的后遗症。

  8.新生儿疱疹感染(neonatal HSV infection) 一般源于患生殖器疱疹的母亲,故新生儿疱疹感染主要为HSV-2亚型感染所致,新生儿疱疹感染主要发生于围产期,大多系在患母阴道娩出过程中受染;或在母亲妊娠期感染疱疹后,病毒经宫颈进入宫腔,导致胎儿宫内感染,宫内感染的胎儿可早产,或出生时呈各种形式的先天畸形,或出生后身体,智力发育障碍,即所谓“TORCH”综合征,其得名于弓形虫病(toxoplasmosis,即“T”),其他病毒其英文名称的首字母缩写在一起,即为“TORCH”, “TORCH”综合征是生殖保健医学目前所面临的重要课题之一,详见“巨细胞病毒感染”。

  新生儿感染疱疹病毒后,可呈无症状隐性感染,也可引起不同形式或不同程度的临床表现,轻者仅为口腔,皮肤,眼部疱疹,重者则呈中枢神经系统感染甚至全身播散性感染。

  新生儿全身性疱疹感染的临床表现可为发热,黄疸,呼吸困难,肝脾肿大,出血倾向,抽搐,昏迷,在此类患儿中,有1/3并无皮肤疱疹损害,故可能因而被误诊为新生儿败血症或其他疾病,病死率可高达95%,幸存者亦常留有不同程度的后遗症。

  9.全身播散性疱疹感染(disseminated HSV infection) 患者多为新生儿,已如上述;但亦可发生于原发性或继发性免疫功能抑制者(例如艾滋病患者或器官移植患者),临床表现严重,病死率可达70%,或呈慢性化过程。

  10.HSV感染和艾滋病毒感染 在生殖器单纯疱疹患者人群中的流行病学调查表明,此类患者合并感染其他性传播疾病(包括艾滋病毒感染)的概率较高;其部分原因在于HSV感染造成的生殖器皮肤黏膜糜烂损害,增加了其他性传播疾病病原体的入侵机会,基于明显的原因,艾滋病毒感染者中的HSV感染率也高于一般人群,由于艾滋病患者免疫功能低下,不仅导致疱疹复发率较高,而且疱疹病情也较重,常表现为面部与外阴部皮肤黏膜的持久性,破坏性损害,甚至毁形。

检查


利用PCR技术进行HSV基因检测,可提供单纯疱疹病毒在患者体内存在的直接证据;其灵敏度很高,可在数小时内做出检测报告,已成为临床诊断HSV感染或带毒状态的重要手段;但须在经过技术认证合格的实验医学实验室内进行,并在操作过程中注意避免污染,鉴于HSV-2隐性感染可能是男性不育的一个原因,对不育不孕门诊的就诊者,应将PCR技术检测HSV作为精液,宫颈液标本筛查的常规。

疑及新生儿患有宫内HSV感染者,血清(可采脐血或足跟血标本)IgM型HSV抗体检测阳性即可确诊,由于成年人群中有很高的HSV抗体检出率,大多获自隐性感染,且抗体的存在尚不能完全保护机体免受疱疹病毒的重复感染;故对于成人疑难病例,HSV抗体检测阳性对临床诊断帮助不大;然而HSV抗体检测阴性则有助于排除单纯疱疹(倘若受检者存在免疫应答功能缺陷,则不在此例)。

单纯疱疹病毒易于进行体外细胞培养,并能产生可见的细胞病变;故可用棉拭子在病损处采样或采集脑脊液等体液标本接种细胞,培养分离病毒作出诊断;并可采用细胞免疫组化,免疫荧光技术检测单纯疱疹病毒抗原蛋白,或原位杂交技术检测其基因成分,进一步进行HSV-1,HSV-2的分型,病毒细胞培养鉴定是HSV诊断的金标准,然而其技术条件要求较高,故难以在临床普遍推广。

组织病理早期表皮为网状变性的多房性水疱,聚合为单房性水疱,疱内有纤维蛋白,炎性细胞和气球变性细胞,核中可见嗜碱性包涵体(后期为嗜酸性),真皮有炎性细胞浸润的患者可有血管炎改变。

鉴别

  凡体表部位具有典型疱疹损害者诊断不难;对损害仅存在于腔道深处,如生殖道,呼吸道,直肠的患者,倘疏于全面仔细的体检,则有可能误诊;对仅系内脏疱疹损害,而身体浅表等易暴露部位未出现疱疹的病例如疱疹性脑炎,临床正确诊断殊属不易,因此,注意搜集流行病学资料:例如疱疹患者接触史,高危人群(如多性伴性行为者),以及既往疱疹病史,对提示诊断线索有重要帮助。

  鉴别诊断

  1.带状疱疹 沿身体一侧的周围神经呈带状分布,皮损为数目较多的簇集的水疱,丘疱疹,排列成带状斑片,基底炎症明显,常伴显著的神经痛。

  2.脓疱疮 多发于儿童,夏秋季多见,接触传染性强,疱较大,有脓性分泌物形成的蜜黄色痂皮,散在分布。

并发症

  疱疹病损继发细菌性感染后,可加重临床症状,疱疹性角膜炎是导致失明的常见病因之一;生殖器疱疹则可能导致患者发生心因性及器质性的性功能障碍,胎儿宫内感染则可致早产,或先天畸形等。

预防

  新生儿,免疫功能低下者,湿疹等慢性皮肤病患者,尽可能避免与本病患者接触,患生殖器疱疹的孕妇,宜行剖宫产,可避免婴儿产道感染,生殖器疱疹患者应避免性生活,避免磁疗可减少其传播,对反复性女阴疱疹要定期作宫颈涂片检查,早期发现宫颈癌。

  托幼机构出现单纯疱疹患者后,应嘱其在家隔离,治疗痊愈后始能返回,患生殖器疱疹的孕妇应采用剖宫产分娩,近期曾有生殖器疱疹病史的孕妇应抽取羊水标本检测IgM型HSV抗体,阳性者即提示胎儿已罹患宫内感染,可与患者夫妇讨论是否考虑选择0.1%滴眼液滴眼,并与患母隔离,避免由患母哺育,直至患母痊愈;待产期及产后在院观察期间,患母及其新生儿均应与其他产妇及新生儿隔离。

  坚持婚前体检制度,避免多性伴性行为,提倡安全的性生活;必要的情况下,性交时使用安全套,有助于控制或减少生殖器疱疹的感染流行,器官移植(包括骨髓移植)术后立即使用阿昔洛韦,对疱疹频繁复发的患者,应尽量去除或避免诱发因素,以上措施均有助于预防单纯疱疹感染的发生或原有隐伏性感染的发作,目前,预防单纯疱疹的疫苗已进入临床试验阶段。

治疗

  (一)治疗

  1.一般治疗 小范围浅表处皮肤黏膜的单纯疱疹病损可仅采用局部用药抗感染治疗,对症状较重,尤其重要脏器受累的患者则应给予全身性抗感染用药及相应的对症支持治疗,肠溶阿司匹林口服可用于皮肤黏膜疱疹部位疼痛显著者,生殖器疱疹患病期间应禁止性生活,对某些患者而言,应与易感人群实行必要的隔离。

  2.抗感染治疗 浅表处的疱疹病损可以局部用药,例如3%阿昔洛韦软膏或0.5%碘苷(idoxuridine)软膏涂搽患部,疑有细菌性感染者,可外用金霉素或新霉素软膏,中药藤黄系藤黄科植物分泌的一种干燥胶质树脂,具有抗疱疹病毒,抗菌消炎,止痛收敛等作用,据报告,以30%藤黄酊1次/d或2次/d外搽患部,对于生殖器疱疹的浅表处病损有较好的疗效,由于眼部疱疹可能造成严重后果,故应积极治疗;采用0.1%碘苷滴眼液滴眼,1次/h,病情缓解后可延长给药间歇,病损面积较大者也可外用3%硼酸湿敷局部。

  对病情较重者或局部用药难于奏效者,应采用口服或注射途径进行抗病毒药物的全身性用药:反复发作的生殖器疱疹患者可口服阿昔洛韦200mg/次,5次/d,共7天;也可口服盐酸伐昔洛韦300mg/次,2次/d,共7天,个别病例可能对阿昔洛韦过敏,应予注意。

  伐昔洛韦口服后能迅速被吸收,在体内转变为阿昔洛韦,其生物利用度是阿昔洛韦的3~4倍,因此,同等疗效下可降低药物用量,减少其不良反应,重症患者应静脉滴注阿昔洛韦5mg/kg体重,1次/8h,共5~7天,用药期间应多饮水,或在必要时予以静脉补液,以避免阿昔洛韦在肾小管内析出结晶,导致肾损害。

  亦可用更昔洛韦5mg/kg体重,缓慢静脉滴注,1次/12h,共1~2周,更昔洛韦的不良反应相对较大,可能导致白细胞,血小板数量减少,故用药期间,应监测血象变化,由于伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酰酯,更昔洛韦是阿昔洛韦的衍生物,对阿昔洛韦过敏者,禁用此两种药物,此外,也可试用膦甲酸钠,对于较重的患者,尚可联合使用干扰素α。

  上述药物的作用靶点是病毒的DNA多聚酶,临床上已发现一些毒株表现出不同程度的耐药性,因此,目前正在开发针对不同靶点的抗病毒新药。

  对单纯疱疹反复发作的患者,可使用增强免疫功能的药物,如左旋咪唑50mg/次,3次/d,每2周内连服3 天为一疗程,常需连服数月;也可使用转移因子,胸腺素等,复发性生殖器疱疹的特点是每次复发多在同一部位,对固定在阴茎包皮处反复发作疱疹的患者,可以试行包皮环切术控制或减少其复发。

  (二)预后

  单纯疱疹病损有自限性,患者的全身症状大多较为轻微,一般预后良好;但发生于特殊部位的疱疹损害则有可能导致严重后果,值得警惕,此外,新生儿及各种原因造成的免疫力低下者感染单纯疱疹病毒后,则可能播散累及重要脏器,预后严重。

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