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丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎疾病

疾病别名:
非甲非乙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎,非甲非乙型肝炎病毒感染与肾小球性肾炎
就诊科室:
[内科] [传染病科] [消化内科] [肾病内科] [感染内科] [传染科]
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疾病介绍

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是一单链RNA病毒,首先发现于1989年,现估计全球约有100×106感染者,主要经血制品传播及使用静脉毒品传播。近10年对HCV感染与肾小球疾患间的关系认识逐渐增多,现认为HCV相关的肾损害主要包括:冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(cryoglobulinemic MPGN),非冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性肾病(membranous nephropathy,MN)。

病因

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎是由什么原因引起的?

(一)发病原因

HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年,最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据,包括:血清中存在循环抗HCV抗体,冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体,血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道,后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白,在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积,而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致,HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜,激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下:

1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白,因组分不同而分为3型:Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白,由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成,其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白,多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病,而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN,患者临床表现为肾病综合征,血清补体多正常,冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

(二)发病机制

HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年,最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据,包括:血清中存在循环抗HCV抗体,冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体,血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道,后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白,在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积,而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致,HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜,激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下:

1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白,因组分不同而分为3型:Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白,由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成,其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白,多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病,而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN,患者临床表现为肾病综合征,血清补体多正常,冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

症状

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎有哪些表现及如何诊断?

1.丙型肝炎的临床表现 本病潜伏期为2~26周,平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短,一般为7~33天,平均19天。临床表现一般较乙型肝炎为轻,多为亚临床无黄疸型,常见单项ALT升高,长期持续不降或反复波动,患者ALT和血清胆红素平均值较低,黄疸持续时间较短。但也有病情较重,临床难与乙型肝炎区别。

丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察40%~50%发展成为慢性肝炎,25%发展成为肝硬化,余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT长期波动不降,血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此,临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。虽一般丙型肝炎临床表现较轻,但亦可见重型肝炎的发生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

2.HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现 冷球蛋白血症为系统性血管炎病变,HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现,如紫癜、关节痛、周围神经病变、低补体血症等。肾脏表现包括:血尿、蛋白尿(多在肾病综合征范围内)、明显的高血压及不同程度的肾功能不全,约25%患者肾病综合征为最初表现。常有轻度转氨酶升高,一些患者转氨酶正常,而且可无急性肝炎病史。

丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善,但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关。除自身免疫性活动性肝炎外,冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性、慢性肝脏疾病中出现,除常见的紫癜、虚弱、关节痛、肝炎、肾炎、以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外,丙肝抗原血症也是常见的。在混合型冷球蛋白血症中,肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性,抗-HCVAg阳性,冷沉淀物阳性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体,然而,HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球。一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女,有滥用药物史,表现为虚弱、紫癜、关节痛、颜面及双下肢水肿,此病员有肾性蛋白尿,肾功能丧失,混合性冷球蛋白血症。因而,本病临床表现并无特异性。

目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准。该病的诊断,除符合丙型肝炎的诊断外,在临床上确诊应具备以下四条:

1.有蛋白尿或血尿。

2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性,抗-HCVAg阳性。

3.肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在,即冷沉淀物阳性,在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。

4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积,因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球,故肾活检也可呈阴性。肾活检证实为肾小球肾炎,并可除外其他继发性肾小球疾病。

鉴于我国为肝病高流行区,且HBV与HCV常重叠感染。由于HCV与HBV有相似的传播途径,因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的,但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。为避免漏诊,在肾小球肾炎病人中,应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。

检查

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎应该做哪些检查?

1.尿液检查 可出现血尿及蛋白尿、管型尿,尿蛋白主要为白蛋白。且多为肾病综合征范围内蛋白尿。急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。

2.血液检查 白细胞总数正常或稍低,分类计数中性粒细胞可减少,淋巴细胞相对增多。伴肾功能不全时,可见尿素氮、肌酐升高及低补体血症。

3.肝功能试验 对有急性肝炎症状者可进行以下检查:

(1)血清胆红素:病人在黄疸期血清胆红素逐天升高,多在1~2周内达高峰。

(2)血清酶测定:血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升,在病极期达峰值,急性肝炎可有极高的酶活性,恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动,重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降,称为“酶疸分离”,这是病情重笃之征象。

谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中,线粒体损伤时,血清AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。

在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值,慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1,肝硬化时AST增高常较ALT显著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外,其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高,应注意鉴别。

血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱脂酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变,但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高,可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后,rGT增高表示病变仍活动,肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,rGT合成减少,血rGT也下降。

(3)蛋白代谢功能试验:低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标,低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天,故在肝实质损害时,变化更为敏感,下降幅度与肝细胞损害程度相一致,其变化机制与Alb相似。

①甲胎蛋白(AFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高,AFP的增高标志肝细胞的再生活跃,在有广泛肝细胞坏死的病人中,AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平,以肝细胞性肝癌可能性最大。

②血氨测定:重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

(4)凝血酶原时间(Pt)及活动度(PTA):肝病时相关凝血因子合成减少,可引起Pt延长,Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度,且其相关凝血因子半寿期很短,如Ⅶ(4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常预示预后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者,弥漫性血管内凝血时及维生素k缺乏者等情况,应注意鉴别。 (5)脂质代谢有关试验:血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低,有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差。血清三酰甘油 (TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

4.肝纤维化的血清学诊断 慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡,致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶,可作为诊断肝纤维化的血清标志物。

冷球蛋白血症性MPGN患者病理类似原发性Ⅰ型MPGN,但可见较密集的巨噬细胞浸润,肾小球毛细血管腔内可见透明血栓,电镜下见致密沉积物呈指纹样结构。少数患者病理可为原发性Ⅲ型MPGN样改变。肾活检见单核细胞浸润及肾小球大量免疫复合物沉积。

鉴别

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎容易与哪些疾病混淆?

HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾炎、冷球蛋白所致肾炎、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。

并发症

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎可以并发哪些疾病?

无相关资料。

预防

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎应该如何预防?

HCV 呈世界不平衡性分布,南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV 阳性率较高,西欧、北美和澳大利亚人群抗-HCV 阳性率较低。据估计,目前全世界至少有1 亿HCV 携带者,每年新发病例在美国和西欧各为17 万,日本为35 万,并有上升趋势。我国1992~1995 年全国30 个省、市、自治区调查结果为丙肝流行率3.2%,其中辽宁省最高(5.1%),上海最低(0.9%)。高峰区集中在15 岁以上年龄段。丙型病毒性肝炎相关肾炎的发病情况应与HCV 相一致。丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者,携带HCV 的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要。HCV 的传播途径主要有以下几方面:

1.经血传播 HCV 主要经血液或血液制品传播。输血后HCV 感染率国内外报告差异较大,可能与血源、输血量、人群HCV 携带率等因素有关。HCV 经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中,血液交叉污染引起HCV 的传播及输入美国进口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴发。

经常暴露血液者,如血友病患者、妇产科、外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者,输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。静脉毒瘾者亦是HCV 感染的高危人群。据云南昆明441 名药瘾者分析,抗-HCV 阳性率为60.54%。

2.性接触传播 关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同,但比较倾向性的意见仍认为HCV 的性接触传播不容忽视。

3.母婴传播 HCV 的母婴传播及其传播率一直有争议,各家报道有很大差异。由于HCV 极易发生变异,因此分析母婴HCV 序列同源性有助于确定HCV 的母婴传播。Honda 等通过对3 对HCV RNA 阳性母婴HCV 的cDNA 序列分析发现,同源性分别为95.8%、97.7%和94.0%,显著高于23 名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。一般认为HCV 的母婴传播率较低(<10%)。

4.家庭内接触传播 虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式,但至少15%~30%散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及阴道分泌物中发现HCV RNA 阳性,提示性接触及日常生活接触可能传播HCV,但机率较低。

治疗

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎治疗前的注意事项

预防:HCV 感染的主要来源是输血和应用血液制品,因此对献血员进行抗-HCV 筛查是目前预防HCV 感染的主要措施。血液制品中HCV 的污染也是HCV 感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外,血液制品生产过程中,如何有效的灭活HCV,又能保持生物制品活性,尚待进一步研究。本病的最终控制将取决于疫苗的应用。HCV 分子克隆成功,为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。但是由于HCV 存在不同型,且易发生变异,目前HCV 疫苗的研制任务仍十分艰巨。HCV 肾损害的预防依赖于丙肝的预防和有效治疗。

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