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丙肝疾病

疾病别名:
丙型病毒性肝炎,丙型肝炎
就诊科室:
[内科] [消化内科]
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相关症状:

疾病介绍

丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C,HC简称丙型肝炎),系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病,主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似,但较轻。多数病例呈亚临床型,慢性化程度较为严重,也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。

病因

丙型病毒性肝炎是由什么原因引起的?

(一)发病原因

HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科,其生物性状,基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒,直径30~60nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA,长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构:含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。

HCV是RNA病毒,较易变异,不同地区的分离株只有68.1%~91.8%的核苷酸相同,根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个基因型,按其分型,大部分北美、欧洲HCV株属Ⅰ型。日本主要为Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我国据王宇报道,北方城市以Ⅱ、Ⅲ型为主,南方城市则90%以上为Ⅱ型。

(二)发病机制

1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后,随血清中HCV RNA含量的减少,其血清中ALT水平也逐渐下降,以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而,免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现,肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。HCV颗粒,肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关,而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关,也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制,引起肝细胞结构和功能改变,或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关,HCV无症状携带状态的存在,似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症,其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关,说明无症状携带状态较少见,并进一步支持HCV具有直接致病作用。

2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚,有时可形成淋巴滤泡,对比研究认为较乙型肝炎明显,淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞,其中许多有活动性表位(epitope),显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触,提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎,细胞毒作用主要由T细胞所致。相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中,非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞,提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇,这种识别受HLA-I类限制,也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明,绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇,CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关,TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应,提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。

HCV RNA的E1、E2/NS为高变区,在体内很容易发生变异,并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变,Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇,并攻击破坏肝细胞,这就是HCV RNA变异率越高,其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。

3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特异性免疫障碍,例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等;②血清中可检出非特异性自身抗体,如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性;④可出现抗-GOR;⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似,故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系,及其致病意义等均有待进一步研究。

4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时,Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织,特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。

HCV感染的发病机制是复杂的,许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。

与其他类型肝炎相比,丙型肝炎具有其特征性病理改变,主要有以下几点:①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性,周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征,具诊断价值。②早期病例可见血窦炎性细胞浸润,但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。③肝细胞坏死较轻,范围比较局限,而且出现较晚。④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显,并且出现较早,这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。⑤肝细胞脂肪变性多见,脂肪空泡可为大泡性或小泡性。⑥肝细胞嗜酸性变呈片状,出现于非炎性反应区。

症状

丙型病毒性肝炎有哪些表现及如何诊断?

【临床表现】

1.潜伏期 本病潜伏期为2~26周,平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短,一般为7~33天,平均19天。

2.临床经过 临床表现一般较乙型肝炎为轻,多为亚临床无黄疸型,常见单项ALT升高,长期持续不降或反复波动,患者ALT和血清胆红素平均值较低,黄疸持续时间较短。但也有病情较重,临床难与乙型肝炎区别。

丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察,约40%~50%发展成为慢性肝炎,25%发展成为肝硬化,余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT长期波动不降,血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此,临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。

虽一般丙型肝炎临床表现较轻,但亦可见重型肝炎的发生。HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒均可引起重型肝炎,但发生的背景和频率不同。欧美统计资料表明,急性、亚急性重型肝炎的病因以:HBV居多,日本则以HCV居多。推测其原因可能是日本人群HCV感染率远高于欧美,其次是欧美的HCV基因型与日本的不同。我国尚无详尽资料,多数报道以HBV居多,HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。 3.病毒血症的模式 对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明,HCV血症有如下几种模式:

(1)急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症。

(2)急性自限性肝炎伴持续性病毒血症。

(3)持续性病毒血症但不发生肝炎,呈HCV无症状携带者。

(4)慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症。

(5)慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症。

4.HBV与HCV重叠感染 由于HCV与HBV有相似的传播途径,因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的,但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。解放军302医院发现,在HBsAg阳性慢性肝病患者血清中抗-HCV阳性率在轻型慢性肝炎(慢迁肝)为0(0/14);慢性活动型肝炎为24.24%(8/33);慢性重型肝炎为33.33%(3/9)。显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高,推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中,接受输血等医源性感染的机会增多的缘故。另一方面,也有报告指出,HBV/HCV重叠感染的重型肝炎与单纯HBV感染的重型肝炎,二组的胆红素、AST/ALT及病死率比较,有明显的差异。说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯HBV感染的重型肝炎严重。

有人观察HBV和HCV重叠感染病例的HBV DNA和HCV RNA同时阳性的只占19%,大部是HCV RNA或HBV DNA单项阳性,另外HCV RNA阳性者中几乎都是e抗原阴性病例,提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象。

5.HCV感染与肝细胞性肝癌(HCC) HCV感染与HCC的关系日益受到重视,从HCV感染发展到HCC平均约25年,也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来。各国HCC的抗-HCV检出率报告不一,我国初步报告为10.96%~59%。由于HCV具有广泛的异质性,HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系。日本和美国HCV流行情况基本相似,但在日本与HCV相关的HCC较多,而在美国较少。研究结果表明,Ⅱ型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点,在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用,也为研究HCV致HCC机制提供了分子流行病学依据。

HCV致癌机制与HBV有所不同,已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝细胞DNA中去。有报告认为HBV与HCV的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率,故应注意HCV与HBV共同致癌的作用。

6.HCV感染与自身免疫性肝炎(AIH) 一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型,其中Ⅱ型AIH指抗核抗体阴性而抗-LKM-I阳性者。最近研究将Ⅱ型AIH分为两个亚型:Ⅱa型AIH:年轻人多见,女性为主,有家族性自身免疫性疾病,免疫抑制剂治疗效果好,与HCV感染无关。Ⅱb型AIH:多为老年,男性,无家族性自身免疫性疾病,抗病毒治疗优于免疫抑制剂,与HCV感染相关,抗-HCV阳性,抗-GOR阳性,此类患者必要时应查HCV RNA。

【诊断】

1.流行病学史 密切接触史(急性肝炎病人与污染物品)及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值。

2.实验室检测

(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抗-HCV:利用体外的各种HCV重组蛋白,已建立多种抗-HCV检测,第一代ELISA为5-1-1和C-100作抗原,第二代ELISA增加了C22和C33蛋白,其灵敏度较第一代提高10%~30%,一般抗-C22出现最早,也最为常见。C22免疫原性较好,对急性输血后丙型肝炎检测表明,潜伏期和急性期早期抗-HCV阴性,于ALT升高后2~52周抗-HCV阳转。目前已建立第三代ELISA检测抗-HCV,该试剂增加了NS5蛋白,较第二代ELISA更为灵敏。

由于IgG抗体出现较晚,甚至HCV感染后1年才出现阳性,亦不能估计病毒复制状态,因此Quiroga等于1991年检测IgM抗-HCV,以后相继亦有报告。目前认为,IgM抗-HCV在急性肝炎的检出率比IgG抗体略有提高(IgM抗-HCV为64%,IgG抗-HCV为57%)。在自限性经过病例中,IgM抗-HCV消失,而在慢性化病例仍阳性,提示IgM抗-HCV可作为演变为慢性的指标,对指导抗病毒治疗有一定的价值。

(2)重组免疫印迹法(RIBA)检测HCV抗体:第一代ELISA法建立不久,为排除ELISA检测抗-C100假阳性,Chiron公司提供了确证试验用的免疫印迹试验,也称第一代RIBA,RIBA的特异性较ELISA法有所提高,但敏感性却明显下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA,其阳性率较第一代RIBA明显提高。

(3)HCV抗原的检测:Krawczynski等从感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG组分,用异硫氰酸荧光素标记后作为探针,用直接免疫荧光法检测肝组织内HCV抗原。作者检测4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织,HCV抗原均为阳性。用阻断试验和吸附试验证明,肝细胞内HCV抗原与HCV引起的病毒性肝炎有关。该抗原是HCV感染的一种特异性形态标志,可作为HCV感染的实验室诊断方法之一。此外还可用免疫组化ABC法检测肝组织内HCV抗原。

(4)HCV RNA的检测:HCV感染时,血清中病毒含量极低,用常规的分子杂交技术难以检测出HCV RNA,PCR技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术,已用于HCV RNA的检测。该法是判断HCV感染有无传染性的最可靠指标,特异性好,敏感性高,有利于HCV感染的早期诊断及评估疗效。但亦应注意由于敏感性高,操作过程复杂,易污染而致假阳性的可能。

3.肝活体组织检查光镜和电镜检查,有一定的参考价值。

检查

丙型病毒性肝炎应该做哪些检查?

抗HCV、HCV-RNA检测临床意义

1.抗-HCV

大部分HCV感染者,体内均出现抗HCV。因此,检测抗-HCV对丙型肝炎诊断很有价值。抗-HCV阳性是HCV感染的标志。但目前检测结果不能充分反映急性、慢性抑或恢复期感染。抗体效价也不能反映HCV感染的强度,至少在动物试验中未能证实。抗-HCV阳性可能表示近期感染后的免疫状态,但大多数表示现症HCV感染,并在一定程度上反映个体的传染性。人感染HCV后勤工作至抗-HCV阳转,这段时间个体长短差异很大,目前所用方法,测出抗体较晚,在该期唯一感染的标志患者始终不出现抗-RNA,此外尚有20%丙型肝炎患者始终不出现抗-HCV,故实际感染率比检出率高,抗-HCV阴性不能除外HCV感染。

输血后丙型肝炎较明确,人感染HCV后反应可有4种表现:①被动输入高滴度抗-HCV阳性血,于输血后抗-HCV即阳性,5周后转阴。 以后又出现抗-HCV自动抗体,可持续阳性;②迟发性抗-HCV反应并持续阳性,一般于输血后20~22周或病后14~16周抗-HCV阳转,迅速达高峰,持续阳性10年以上;③迟发性短期抗-HCV反应,于输血后19~21周或病后9~11周抗-HCV阳转,1年后转阴;④无反应,多见一过性HCV感染,抗-HCV始终阴性。

目前检测的抗-HCV IgM,与其他病毒的IgM反应规律不同:①IgM比IgG出现的晚;②IgM存在时间长,至少3~8年或更长;③IgM与IgG滴度呈正相关;④存在继发性IgM抗体应答。说明抗-HCV IgM不能做为HCV感染的早期诊断指标,不能区分近期与既往感染,但可能反映慢性化或带病毒,可做为判断预后和疗效的指标。

2.HCV-RNA

因丙型肝炎患者血液中HCV含量很低,直接做核酸杂交,很难查到HCV-RNA,须先经核酸扩增后测定。采用半定量聚合酶链反应(HCVcDNA/PCR,简称cPCR)测定肝和血清中HCV草药RNA,具有特异性强、灵敏度高、快速的优点。HCV RNA阳性是HCV感染的直接证据、是HCV复制指标、有传染性。因HCV RNA较抗-HCV出现早,故可用于早期诊断及献血员的筛查。HCV RNA阴性,说明HCV被清除,因此,也可做为判断预后和疗效的指标。

鉴别

丙型病毒性肝炎容易与哪些疾病混淆?

本病应与中毒性肝炎、胆囊炎、传染性单核细胞增多症、钩端螺旋体病、流行性出血热、脂肪肝、阿米巴肝病等引起的血清转氨酶或血清胆红素升高者相鉴别。淤胆型肝炎应与肝外梗阻性黄疸(如胰头癌、胆石症等)相鉴别。

并发症

丙型病毒性肝炎可以并发哪些疾病?

常见并发症有关节炎(12%~27%),肾小球肾炎(26.5%),结节性多动脉炎等。应用直接免疫荧光法及电镜检查,发现关节滑膜上有HBV颗粒。血清HBsAg持续阳性的膜性肾小球肾炎患者,肾活检肾小球组织中曾发现有HBcAg沉积。本院对180例肾小球肾炎患者作肾穿刺检查,发现肾内有HBcAg沉积者33例(18.3%)。并发结节性多动脉炎者的病变血管壁上可见HBcAg、IgG、IgM、C3等组成的免疫复合物沉积。少见的并发症有糖尿病、脂肪肝、再生障碍性贫血、多发性神经炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等,其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重视。少数患者可后遗肝炎后高胆红素血症。

预防

丙型病毒性肝炎应该如何预防?

本病急、慢性患者和慢性HCV携带者均可为传染源。小部分(约20%~50%)急性病例可获自愈,其余大部转为慢性,终致肝硬化乃至演变为肝细胞癌,而且后一进程较快。HCV慢性感染的治疗相当棘手。目前干扰素疗法,纵然比HBV慢性感染治疗加倍剂量和疗程,效果仍欠理想,而中医中药在治疗本病的应用上,效果不啻于乙肝的治疗,亦是目前较为推荐的治疗手段。

输血和输注血液制品是HCV的最主要传播途径,散发病例多有与丙型肝炎患者之密切接触史,或有手术、静滴注射以及介人性诊疗史。本病母婴垂直传播虽已不容怀疑,但发生率很低。

丙型肝炎的其他传播途径,例如夫妻间传播、医务工作者的针伤事故等均可构成感染,但其发病率均不高。关于散发病例的具体传播方式有待进一步证实。

治疗

丙型病毒性肝炎治疗前的注意事项

【预防】

1.对献血员进行抗HCV筛查是目前降低输血后丙型肝炎的重要措施。

2.管理传染源

按肝炎型别隔患者,采用一次性医疗用品;宣传丙型肝炎防治知识,遵守消毒隔离制度。

3.切断传播途径

医疗器械一用一消毒,采用1次性医疗用品;严格掌握输血、血浆、血制品的适应症;保证血液及血制品质量。

4.保护易感人群

有报告用免疫球蛋白预防丙型肝炎有效,用法为0.06ml/kg,肌肉注射。最终控制本病要依靠疫苗预防,HCV分子克隆成功,为本病的疫苗预防提供了条件。

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