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急性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病
就诊指南
- 相关症状:
急性淋巴细胞白血病有哪些表现及如何诊断?
成人ALL大多为急性起病,以发热、出血、进行性贫血及骨关节疼痛等为首发症状,也有一部分患者起病较缓慢。ALL患者出现症状至确诊的时间通常只持续数周。
1.发热 发热是白血病最常见的症状之一。据统计66%白血病患者的发热与感染有关,尤其是那些体温在39~41℃的患者。由于肿瘤细胞在骨髓中的聚积,正常的造血功能受到抑制,患者出现中性粒细胞减少甚至缺乏,加上自身免疫功能减退,极易出现各种感染,感染部位以咽部、上呼吸道、肺部、肠道及尿路多见。有的患者未见局部症状,就已可能发生败血症。常见的感染病原菌有金葡菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、粪球菌等。化疗、泼尼松(强的松)以及广谱抗生素药物的应用使患者易患真菌感染,常见为白色念珠菌、曲霉菌及毛霉菌。主要侵犯呼吸系统,在疾病晚期还易招致病毒感染及结核感染。如果体温仅在38℃左右,要考虑患者本身肿瘤性发热。
2.出血 多数病例有不同程度的出血症状,部位可遍及全身,以牙龈出血、鼻出血、皮肤淤点或淤斑以及女性月经过多为常见症状。视网膜出血可致视力减退或失明,颅内出血可致头痛、恶心、呕吐、瞳孔不等大,甚至昏迷、死亡。引起出血的原因有血小板数量的减少,血小板功能异常,血浆凝血因子减少和肿瘤细胞对毛细血管壁的浸润等。
3.贫血 发病开始即有不同程度的贫血。一般Hb下降到110g/L以下,红细胞也呈比例下降。贫血多为正细胞正色素性。贫血常随疾病的进展而加重,出现头晕、头痛、心悸、耳鸣、胸闷、听力及视力减退。贫血的原因是多方面的,正常红细胞的增殖被白血病细胞增殖所替代或者受到优势生长的白血病细胞的抑制。此外,无效造血、红细胞寿命缩短,以及不同程度的多部位出血,也是导致贫血的原因。
4.骨及关节疼痛 约80% ALL息者可出现骨和关节疼痛。常见为胸骨局部的压痛,自发性胸骨疼痛并不多见。压痛的原因与骨髓腔内白细胞的增多以及骨膜的白血病细胞浸润有关。有的患者出现游走性关节疼痛,包括肘关节、膝关节、下颌关节等,可伴有活动障碍,而无红肿,以酸痛、隐痛较常见,易与急性风湿性关节炎相混淆。X线拍片可见骨髓有稀疏层、骨髓腔扩大以及白细胞浸润引起的骨质破坏。
5.淋巴结、肝大和脾大 75%的急性淋巴细胞白血病患者可出现淋巴结肿大,多数为全身淋巴结肿大,少数表现为局部淋巴结肿大,肝肿大约占75%,脾肿大约占85%。
6.神经系统表现 由白血病细胞直接浸润所致。临床检查及尸检,CNS白血病合计的发病率在急性淋巴细胞白血病为74%,而急性非淋巴细胞白血病为27%。CNS白血病的初发灶在软脑膜,脑膜上的白血病细胞积聚可导致脑脊液循环的阻碍引起颅压增高。如果大量细胞浸润至颅底脑神经孔部位,可以压迫脑神经,颅内压升高及脑神经的损害引起视盘水肿及脑神经麻痹。CNS白血病的颅内压增高。主要表现为恶心、头痛、心率减慢、视力模糊及脑神经麻痹等症状,此外尚可呈现癫痫、共济失调、昏迷、脑膜刺激征、偏瘫及全瘫等。
7.生殖系统 女性患者子宫和卵巢也可有白血病细胞浸润,表现为阴道出血、盆腔包块和月经不调等。男性睾丸浸润可出现肿大,性欲减退。
8.呼吸系统 肺部可出现不同程度的白血病细胞浸润,多见于复发难治患者,表现为支气管浸润,粟粒样肺部病变及胸腔积液等。少数患者可以胸腔积液为首发表现。
9.其他 半数患者可以出现体重减轻,多汗,大量白血病细胞破坏可致高尿酸血症,出现尿酸性肾病,治疗过程中还易出现水、电解质和酸碱平衡紊乱。少数骨剧痛是由骨髓坏死引起的。
根据临床表现、外周血象、骨髓形态学检查以及细胞化学免疫学、细胞遗传学及分子生物学、急性淋巴细胞白血病即可诊断。ALL的形态学分型诊断标准如下:
1.国内诊断标准 1980年9月在江苏苏州市召开的全国白血病分类分型经验交流讨论会,对急性淋巴细胞白血病(ALL)的分型标准提出如下建议:
第一型(L1):原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径12μm)为主,核形不规则,凹陷和折叠可见。染色质较疏松,结构较不一致,核仁较清楚,一个或多个;胞质量常较多,轻或中度嗜碱,有些细胞深染。
第三型(L3):似Burkitt型,原始和幼稚淋巴细胞大小较一致,以大细胞为主,核型较规则。染色质呈均匀细点状,核仁明显,一个或多个,呈小泡状;胞质量较多,深蓝色,空泡常明显,呈蜂窝状。
2.国外诊断标准 法国、美国、英国(FAB)协作组于1976年用Romanowsky染色法观察血片和骨髓涂片,根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、细胞浆嗜碱程度等,辅以细胞化学染色对急性淋巴细胞白血病各亚型细胞特征列表如下。
根据WHO最新分类中认为≥20%即可诊断。免疫学分型可以根据白血病细胞分化抗原表达的不同将ALL分为不同亚型,为99%的ALL病人提供更精确的诊断,细胞遗传学分类与其他方法相比,提供了与疾病更为相关的生物学特征,使分型又进CNS-L的诊断标准规定如下:①有CNS-L症状和体征,尤其是颅内压增高的症状和体征;②有脑脊液(CSF)改变:压力增高>200mmH2O;白细胞>0.01×109/L;蛋白>450mg/L;或潘氏试验阳性;涂片见到白血病细胞;③排除其他原因引起的CNS疾病。如符合③及②中前3项的任何一项者,考虑为可疑CNS-L;符合③及②中的最后一项者,或②中3项中任何2项者,可确诊CNS-L,其中以CSF中找到白血病细胞最具诊断意义。
- 发病部位: 全身
- 相关疾病:
急性淋巴细胞白血病可以并发哪些疾病?
1.发热 发热是急性白血病的最常见的并发症,约半数以上患者以发热起病,当体温>38.5℃时常常是由感染引起的,其热型不一且热度不等。发热的主要原因是细菌或病毒感染;极少数患者还可发生局灶性或多部位坏死,引起高热或骨骼疼痛。
2.出血 急性白血病的整个病程中,几乎所有的患者都会有不同程度的出血,40%~70%患者起病时就有出血。有研究报道,成人ALL患者血小板在10×109/L和20×109/L的死亡率无明显差异,只有当血小板30×109/L是TL的危险因素。
(5)血液系统并发症:血小板减少症与DIC;血栓的形成;溶血性贫血;骨髓坏死;高白细胞状态与白细胞淤滞综合征:一般而言,AL患者外周血白细胞计数大于100×109/L或慢性外周血白细胞计数大于500×109/L称为高白细胞状态,由此引起的各种白细胞淤滞的表现称为高白细胞淤滞综合征,占15%~20%。较易发生高白细胞状态的AL类型有ALL、AML-M5、AML-M1等。
(6)内分泌与代谢并发症:糖尿病、尿崩症、病态甲状腺综合征、电解质紊乱,白血病发生TLS时,常表现为高钾血症,高磷血症及低钙血症。白血病并发的电解质紊乱亦可表现为低钾血症、高钙血症,低钾血症不及高钾血症常见。生长发育异常,儿童白血病长期接受化疗可致生长发育异常。卵巢白血病,白血病细胞浸润卵巢并不多见,主要见于ALL。
(7)神经系统并发症:颅内出血,是白血病严重患者并发症,是导致患者死亡的主要原因之一。引起颅内出血的原因有:血小板明显减少、白血病细胞浸润脑血管、DIC、体内抗凝物增加等。中枢神经系统白血病是ALL最常见的并发症。癫痫:白血病患者并发癫痫发作的原因可能有CNSL、颅内出血、颅内感染或全身严重感染、药物的副作用,部分患者未能明确原因。另外,白血病患者还可并发面神经麻痹,动眼神经麻痹、腓总神经系麻痹、脑膜炎、急性脑-脊髓炎、小脑综合征、感染中毒性脑病、脑炎等。多与白血病细胞浸润、压迫、感染、药物毒性等因素有关。
4.其他并发症 如皮肤损害、骨关节病变、视网膜出血、水肿、耳聋,急性腮腺炎等。
- 多发检查:
急性淋巴细胞白血病应该做哪些检查?
急性淋巴细胞白血病可以通过外周血和骨髓细胞学检查进行诊断。但为了把患者分为不同的亚型还须进行细胞化学染色、酶标记、免疫标记、细胞遗传学和分子生物学分析。
1.外周血 绝大部分患者在诊断时有贫血,近1/3患者血红蛋白低于80g/L,为正细胞正色素性贫血;同时患者可伴有血小板减少,其中30%患者血小板低于25×109/L;白细胞总数减少者约占27%,正常或轻度增加约占60%,有16%的患者在就诊时白细胞总数>100×109/L。
外周血涂片分类以原始和幼稚淋巴细胞为主,可占10%~90%,粒细胞和单核细胞减少,但要注意有15%左右的患者外周血涂片找不到原始或幼稚淋巴细胞,而骨髓象可见大量的白血病细胞。
2.生化检查 多数病人血清乳酸脱氢酶水平升高,并且与白血病细胞负荷及预后相关。白血病细胞负荷较大的病人常见血尿酸水平升高,白血病细胞浸润肝、肾可引起肝肾功能的相应改变。
3.骨髓象
(1)骨髓涂片:有核细胞的增生程度为活跃至极度活跃,以原始淋巴细胞为主,并有部分幼稚淋巴细胞,这些细胞占有核细胞的30%以上,细胞可大小不一,核浆发育不平衡。成熟淋巴细胞少见,核分裂象易见。破碎淋巴细胞多见。粒系细胞、有核红细胞和巨核系细胞增生明显受抑,比例明显减少。根据原始淋巴细胞的形态特征及其预后情况,FAB(英国、美国、法国白血病协作组)将其分为L1、L2、L3三型,但在WHO新近发表的分类中已被取消,理由是L1和L2的形态学与免疫学、遗传学、临床特征及预后无相关性。
少数患者可因骨髓白血病细胞极度增生,骨髓穿刺时呈“干抽”现象。极少数患者骨髓白血病细胞呈破碎状态,涂片显示骨髓坏死,更换部位穿刺或行骨髓活检仍可明确诊断。
(2)细胞化学:细胞除过氧化物酶和苏丹黑呈阴性反应外,糖原染色在多数细胞中有阳性粗颗粒,以粗块状为典型表现。
4.免疫分型 根据白血病细胞表面不同的分化抗原,采用单克隆抗体及流式细胞仪,可以诊断ALL并将其分为不同亚型。通常分为T、B细胞系。B细胞系ALL根据B细胞发育阶段分为早B前体细胞ALL(early pre-B、pre-pre-B或pro-B,ALL)、普通细胞ALL(common ALL)、前B细胞-ALL(pre-B ALL)、B细胞ALL(B-cell ALL)。早B前体细胞ALL主要表达HLA-DR、TdT、CD19,有免疫球蛋白重链基因重排;普通细胞ALL特征为CD10阳性,预后好;前B细胞-ALL以胞质出现免疫球蛋白为标志,B细胞ALL以出现膜免疫球蛋白为标志,在成人及儿童中均少见,在FAB分型中通常为L3型。T细胞ALL在成人中占15%~25%,所有病例表达CD7,根据分化程度分为pre-T(早T前体ALL)和T-ALL(T细胞ALL),部分T细胞ALL可表达CD10。多数T-ALL具有T细胞受体基因重排。
多数白血病抗原缺乏特异性,因此在诊断和区分不同亚型时应采用一组单克隆抗体,至少包含一种高敏感的标志(如B细胞系为CD19、T细胞系为CD7、髓系为CD13、CD33)以及一种高度特异性的标志(如胞质CD79a对于B细胞、胞质CD3对于T细胞、胞质髓过氧化物酶对于髓系细胞),据此可以诊断99%的ALL。表1总结了6种ALL亚型的主要免疫学及临床特点。
虽然根据免疫表型可以将ALL分为若干亚型,但有治疗意义的是在T系ALL、成熟B及其他B系ALL之间进行区别。对判断预后及指导治疗没有染色体检查更有意义。ALL可以出现髓系抗原共表达,儿童发生率为5%~30%,成人为10%~30%。髓系抗原表达与某种原始细胞遗传学改变有关,如CD15、CD33、CD65与MLL基因重排有关。在以往的一些研究中认为有髓系表达预后不佳,但最近的研究改变了这一观点,对微小残留病的诊断有一定意义。
特别是急性淋巴细胞白血病形态学分型的L1与L2型与免疫学分型无相关性,因而免疫学分型更有理论与实际应用价值。
在1980~1994年间急性淋巴细胞白血病的免疫分型可分为3个阶段:1986年以前的五分法,1986~1994年的两大类七分法,1994年法国召开了国际白血病欧洲免疫学分型协作组会议,提出四型21类法。
(1)五分法:依据HLA-DR、CD9、CD10、SmIg、Cyu、CD2、CD5、CD3等的表达与否,将ALL分为五个亚型:Common、未分化、T细胞、前B细胞及B细胞等型。
(2)两大类七分法:由于新的单克隆抗体的发现及临床大量病例的检测,不仅搞清了T细胞与非T细胞的来源,且使ALL的免疫学分型更细致。将ALL分为非T-ALL及T-ALL两大类,前者为HLA-DR 、CD9 、CD10 、CD20 ;后者为CD7 、CD5 、CD2 、CD3 、CD4 、CD8 、CD1a。
(3)四型21类法:国际白血病欧洲协作组(EGIL,1995)按表4确定抗原积分系统。
5.形态学、免疫学、细胞遗传学分型(MIC分型) 1985年4月22~23日由Vanden Bergh等在比利时组成了第一个MIC研究协作组,讨论并制订了急性淋巴细胞白血病的MIC分型,具体分型如下:
(1)B细胞系急性淋巴细胞白血病MIC分型见表5。
(2)T细胞系急性淋巴细胞白血病MIC分型见表6。
6.细胞遗传学及分子生物学 大约90%以上ALL可检出克隆性异常,最重要的是特异性染色体重排和其他结构异常,ALL特异细胞遗传学改变与不同生物学特性及预后有明显相关性,与临床表现、形态学及免疫学表型关系密切,具有重要的临床和生物学意义。
染色体倍体改变与临床密切相关。超二倍体见于25%儿童及6%成人,预后良好,相反,低二倍体预后较差。结合流式细胞仪,可以对DNA含量做更准确分析。一些特异的结构异常表型改变最具临床意义,如t(8;14),8q24的MyC基因移位至14号染色体并和免疫球蛋白重链基因发生并列,重排产生了融合基因并能够转录,影响细胞增生、分化和存活,并导致细胞恶变。异常核型的类型为治疗方案的选择提供了指导,有些儿童研究单位已经根据核型改变将ALL分为不同预后组并给予不同治疗。
随着分子生物学技术的发展,如PCR、FISH和原位PCR基因诊断技术,有些患者虽未发现有染色体异常,但基因诊断技术可发现异常的融合基因。如t(1;19)(q23;p13.3),如无E2 A-PBX 1融合基因治疗反应好,而合并有E2 A-PBX 1融合基因则预后和疗效较差。再如t(9;22)(q34;q11)的ALL与CML形成的融合基因,其断裂位点非常接近,但由于碱基数不同,所表达的蛋白分子量也就有差别,因此用CML的探针就检测不到ALL基因异常改变。分子生物学异常的检测不仅可以佐证核型异常,且对急性白血病的诊断和治疗反应、生物学行为、预后判断、残留白血病检测也起着非常重要的作用。
- 治疗方法:
急性淋巴细胞白血病治疗前的注意事项
(一)治疗
ALL与AML治疗原则相同,也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段,同时更强调CNS-L的防治。ALL是一种具有多种亚型的异质性疾病,应根据不同亚型给予不同治疗。通常,儿童ALL病人被分为低危、标危和高危组,成人病人具有或标危或高危特征,惟一的例外是B-ALL,需要特殊治疗方案。许多医学中心认为婴儿ALL是特殊亚型,与儿童治疗不同。
1.诱导缓解 与AML一样,ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解(CR),恢复正常造血。“分子学”或“免疫学”缓解的概念(白血病细胞少于1/万)正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念。长春新碱(VCR)、糖皮质激素,门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶,L-ASP)和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓解的基本治疗。随着化疗以及支持治疗的改进,儿童AALL的CR率可达97%~99%,成人达70%~90%。儿童ALL中,VP方案(每周1次长春新碱及每天1次泼尼松(强的松))CR率可达80%~90%。当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物,CR率可达95%,并且更有意义的是长期生存有明显改善。VP方案成人CR率为36%~67%,一般缓解时间仅有3~7月。与某些儿童ALL亚型不同,成人ALL需要加入一种蒽环类药物,CR率可增加到70%~85%,并且没有增加毒性,平均缓解时间延长。L-ASP在成人研究中没有改善CR率,但有改善无病生存(DFS)的趋势。泼尼松(强的松)是最常用的糖皮质激素,地塞米松(Dex)具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期,用于诱导和维持治疗,在儿童ALL中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好。不同蒽环类药物中柔红霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌(Mit)并未证明哪种药物更具优越性,但柔红霉素应用最普遍。表9总结了近年来一些研究中心的诱导缓解及强化维持治疗方案及结果。
理论上讲,更强的诱导缓解治疗所致的更快、更完全白血病负荷减少可以防止耐药细胞产生。有学者通过采用更多种药物进行强烈诱导,作为提高CR的一种方法。
2.支持治疗 ALL患者在确诊时,往往多伴有感染、出血、高尿酸血症等一系列合并症,在化疗进行之前应进行积极有效的治疗。
(1)抗感染:感染是多数ALL患者治疗中的主要问题,由于ALL患者在诊断时多伴有粒细胞缺乏,加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜损害,极易合并感染。如果化疗之前不加以控制,化疗后可因骨髓抑制及免疫功能进一步下降而导致感染的扩散和加重,甚至导致患者的早期死亡。对于严重感染的病人,在其各种病原培养结果出来之前,应给予经验性的抗感染治疗,同时要注意预防其他条件致病菌的感染,对于体液免疫功能降低的患者,可静脉输注大剂量人血丙种球蛋白。
(2)止血:对于出血严重的患者,除了要关注血小板的数量外,还要注意凝血象和纤维蛋白原的检测,对于合并有DIC的患者应尽早采用肝素钙治疗,由于门冬酰胺酶能使纤维蛋白原减少,故对于应用门冬酰胺酶治疗的患者,用药前应使纤维蛋白原水平提高至接近正常。
(3)碱化尿液:高尿酸性肾病是ALL化疗前和化疗过程中常见的合并症,如处理不当易导致急性肾功能衰竭,因而对于高尿酸血症的患者和白细胞较高的患者,在化疗前要给予足量的别嘌醇(300~600mg/d)口服,同时应碱化尿液,对心功能正常的患者应给予足量的水化,使尿量保持在100ml/h以上,对于已有肾功能损害的患者,化疗前应尽量采取措施恢复肾功能。
(4)降白细胞:对于高白细胞计数的ALL患者(大于100×109/L),在进行正规化疗之前,应使白细胞数降到50×109/L以下。常用的方法有白细胞单采术,但应注意要与小剂量ETX合用,否则有的患者在分离之后会出现白细胞数急剧升高引起肺栓塞和脑栓塞,如果没有条件进行白细胞单采术,对于B-ALL可考虑环磷酰胺200mg静脉注射,每天1次连用3~5天,同时合用泼尼松60mg连续5天,对于其他亚型ALL可考虑用长春新碱0.75mg/m2静注1次和泼尼松30mg/(m2·d)计7天,这一温和的治疗来降低白细胞数。
(5)纠正贫血:对于贫血症状重的患者,可以输注压积红细胞,提升Hb,改善机体缺氧状态,提高抗病能力,对于贫血伴有高白细胞计数的患者输注压积红细胞之前要降白细胞数,否则输注红细胞后可能会出现栓塞。
3.化学治疗 成人ALL的化疗强调大剂量多种药物联合化疗,首先是诱导缓解治疗,其后是中枢神经系统白血病等髓外浸润的预防性治疗,达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗,在强化治疗的间歇期应行维持治疗,总的治疗时间2~3年。
(1)诱导缓解:20世纪60~70年代初期就已证明多种药物包括长春新碱、泼尼松、柔红霉素、门冬酰胺酶和多柔比星(阿霉素)等对成人ALL有效,单剂治疗的完全缓解率为25%~50%,成人中联合应用长春新碱和泼尼松(VP方案)使缓解率提高到40%~60%,但仍明显低于儿童70%~90%的完全缓解率,现已证明如果在VP方案中加入一种蒽环类药物和(或)门冬酰胺酶,能使CR率升至70%~85%,常用的诱导缓解方案如下:
①DVLP方案:柔红霉素 30~40mg/m2 ,静注第1~3天,第15~17天;长春新碱 1.5mg/m2 ,静注第1、8、15、22天;泼尼松40~60mg/m2,口服第1~14天,从15天开始逐渐减量至第28天停药;L-ASP 6000U/m2, 静注第19~28天。此方案4周为一疗程,目前所有资料显示该方案1~2疗程达CR率为66%~94%,也是目前最常用的有效诱导方案。
②DVCF方案:在DVP方案中于第1天和第15天给予环磷酰胺600~800mg/m2静注,而不用门冬酰胺酶,北京市白血病协作组采用此方案治疗成人ALL,CR率为90%。
③大剂量阿糖胞苷诱导治疗:1991年Arlin等利用大剂量阿糖胞苷(HdAra-C 3g/m2×5天)联合米托蒽醌(6~10mg/d×2天),长春新碱(1~2mg/d×1天)及泼尼松(强的松)(60mg 1次/d×7天)治疗11例成人ALL,取得了100%的CR率,其中有2例为Ph ALL,随后Hoelzer等综合分析了多组以大剂量。阿糖胞苷为主联合其他化疗药物治疗成人ALL的结果,认为HdAra-C主要适用于高危组ALL,而对于低危组ALL不主张在诱导缓解时采用HdAra-C。
④美国加利福尼亚的C.A.Linker等于1987年提出了一项治疗ALL的总体治疗方案,经过81例病人观察,其CR率达94%,且其疗效不受标危、高危分组影响,是目前CR率最高,能延长患者无病生存期的最佳方案,具体内容如表10所示。
⑤Arlin等采用大剂量米托蒽醌(2~37.5mg/m2)×2天或(4~80mg/m2)×1天加HDAra-C(3g/m2)治疗10例成人ALL均获CR,其中2例为Ph ALL。ALL常用诱导缓解方案见表11。
(2)巩固和强化治疗:急性白血病患者通过诱导缓解治疗后,当达到CR时,体内仍存有109的白血病细胞。因此为了防止复发,延长缓解期,近年来利用巩固强化治疗,在成人ALL的治疗中已取得了明显的效果,一般认为巩固强化必须在缓解后立即进行,总的原则基本上是采用多药联合、交替序贯,剂量较大和防治中枢神经系统白血病。
1989年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐以DVCP方案诱导缓解后2周开始6个疗程的强化治疗,每疗程间隔2~3周,第1、4疗程同诱导方案,第2、5疗程用EA方案(VP16 75mg/m2第1~3天,阿糖胞苷 100~150mg/m2第l~7天),第3、6疗程用高剂量甲氨蝶呤 1~1.5g/m2,第1天静脉滴注维持24h,停药后12h以四氢叶酸1.5mg/m2解救,每6小时1次,共8次。
大剂量阿糖胞苷或与其他化疗药物联合也用于急性淋巴细胞白血病患者的巩固治疗,中到大剂量。阿糖胞苷使用方法一般为:阿糖胞苷 1~3g/m2每12小时1次,持续滴注,3~6天为1个疗程。
大剂量阿糖胞苷用于强化治疗的研究较多,但最合理剂量还不明确。虽然哪种亚型能够从中受益还不清楚,但在儿童B-ALL中效果良好,DFS大于80%,成人pre-B ALL DFS 50%~60%。对成人其他高危组,大剂量阿糖胞苷的价值尚待研究。德国多中心研究(03/87)中,对高危病人采用大剂量阿糖胞苷 3g/m2(年龄50岁)每12小时1次,第1~4天,联合Mit 10mg/m2,第2~5天,43%病人4年时仍然持续缓解,没有接受这种治疗的病人则为23%。大剂量阿糖胞苷的另外一种应用是预防和治疗CNS-L,因此对于高危成人ALL,尽管相关毒性大,大剂量阿糖胞苷仍然是一种合理选择。
北京协和医院采用下列三个方案进行序贯治疗:(1)VDLP或VDCP;(2)EA:依托泊苷100mg/(m2·d),静注第1~7天,阿糖胞苷 100~150mg/(m2·d),静注第1~7天;(3)HD-MTX,甲氨蝶呤1~1.5g/(m2·d),仅用1天。每疗程间隔2~3周,共3个疗程。
中大剂量甲氨蝶呤单用或与其他化疗药物合用也用于成人ALL的巩固和强化治疗,其使用方法是0.5~3g/m2,24h持续静滴,并在滴完后12h给予四氢叶酸解救,剂量为甲氨蝶呤的10%~15%,但应注意的是大剂量甲氨蝶呤对B细胞系急性淋巴细胞白血病的疗效较为肯定,特别是对普通型急性淋巴细胞白血病。
异基因(Ailo)或自体造血干细胞移植(Auto-SCT)也是一种强化治疗形式。 通常认为,成人ALL早期强化能够有效延长缓解期或防止复发。在MRC随机研究中,接受早期和后期强化的病人,复发危险降低。几项非随机研究也强烈提示强化治疗的益处,特别是年轻、没有接受强化治疗的病人治疗效果差。虽然在GIMEMA随机研究中,两个疗程强化方案没有比常规维持治疗显示出优势,但强化治疗现在几乎是所有成人ALL治疗中的一部分。
德国的一个多中心试验在巩固治疗中增加替尼泊苷和阿糖胞苷,2年CR率为40%,此方案尤其是对裸细胞型ALL的患者疗效较好。
巩固强化治疗的主要副作用是骨髓受抑,患者出现粒细胞减少甚至粒细胞缺乏,从而合并严重的感染和败血症,死亡率可达10%。特别是在老年患者死亡率更高;必须同时给予强有力的对症和支持治疗。
(3)维持治疗:成人ALL的维持治疗尚无统一的方法。但有学者发现维持治疗使白细胞计数低于3.5×109/L,其复发的危险性低于白细胞计数较高的患者。化学治疗累积剂量较低也与高复发率有关。目前常用的药物为巯嘌呤和甲氨蝶呤,其次环磷酰胺、阿糖胞苷,长春新碱和泼尼松,这些药物可以单药持续应用,也可多种药物序贯治疗,常用方法是巯嘌呤75mg/m2口服,每天1次,甲氨蝶呤20mg/m2,口服每周1次,维持治疗需要多长时间,也是一个有争议的问题,大多数人主张维持治疗需l~2年。
最近研究显示,巯嘌呤剂量强度是影响治疗效果最重要的药物学因素,而且晚上服用效果较好,最好一次给予。抗代谢治疗不应该仅仅因为肝功异常而停止,因为这种肝功异常是可以耐受,并且是可逆的。间歇加用VP方案改善了以抗代谢药为基础的维持治疗效果。
长期维持治疗可增加缓解期死亡率,这些死亡以现在的治疗手段并不能完全避免。一些研究认为,整体生存的改善更倾向于增加治疗强度而不是延长治疗时间,所以目前更注重维持治疗中的定期强化,即在维持治疗阶段加用1~2个疗程与最初诱导缓解相同的药物或具有足够强度、能使初治ALL病人CR的方案。重新诱导治疗在防止复发方面可能更有效。CCG的研究中,这种治疗方法使复发或白血病死亡明显降低,改善了OS,长期DFS提高大约4%。维持治疗期间交替使用非交叉耐药药物,进一步改善了标危或高危的预后。但意大利GIMEMA研究提示早期足够的强化治疗后,维持治疗的强度对生存没有影响。
现在更强调个体化治疗,即根据危险因素制定治疗策略,对具有不同危险因素的病人采取不同治疗。残留白血病细胞的增殖和分化潜能是指导维持治疗的另一种重要因素。例如成熟B-ALL,由于增殖迅速,短疗程的治疗已经非常有效。
但对于具有低增殖潜能的细胞,可能需要长期治疗。分子生物学技术如PCR的应用,可能有助于阐明这个问题。一旦鉴定出病人特异的克隆改变,则可以根据残留病的程度指导治疗强度和持续时间。
北京协和医院常用维持治疗持续2年,第1年每2个月给一次联合化疗,第2年每3个月一次,方案为:①VDCP:同诱导缓解治疗,但时间缩短为2周;②EA:上述两方案交替进行。柔红霉素总量达500mg/m2时,以米托蒽醌或安吖啶取代。联合化疗间歇期,每周序贯口服下列药物:第1周硫鸟嘌呤或巯嘌呤 100m/(m2·d);第2周甲氨蝶呤15mg/(m2·d)第1~4天;第3周依托泊苷 75mg/(m2·d)第1~5天。
4.造血干细胞移植 近年大宗资料表明,成人AL虽经正规常规治疗,其5年无病生存率仍低于20%,成人ALL因髓外复发及浸润较ANLL更为多见,其长期预后更差,故目前多数学者认为成人ALL患者第一次CR后,有条件者应积极考虑行造血干细胞移植。
5.髓外白血病的防治 由于中枢神经系统(CNS)、睾丸、卵巢和眼眶等部位的特殊生理结构,常规化疗时化疗药物在这些部位不能达到有效的杀伤浓度,是造成白血病复发的主要原因,因此髓外白血病的防治,是使白血病患者持续缓解,避免复发,乃至治愈的重要环节之一。
成人ALL患者的中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病的发生率较儿童低,初治时脑膜白血病的发生率不足10%,但如不接受CNS预防措施,约30%以上成人ALL可发展为CNSL。尤其是对于外周血白细胞增高、B细胞ALL、血乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶活性增高的患者,更应强调CNSL的防治。目前对于CNSL的防治大多学者主张在患者达完全缓解后宜尽早开始,其主要方法有:①鞘内化疗,常用药物为甲氨蝶呤 8~12mg/(m2·次)联合地塞米松(5mg/次),每周l~2次,连用4~6次,然后每间隔4~6周注射一次,一般需维持l~3年,另外,也可同时联合阿糖胞苷(30~50mg/m2·次)进行三联用药;也有学者应用三尖杉碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射,但报道的病例数较少,有待进一步验证疗效;②放疗,可行全颅+全脊髓放疗,范围应包括全颅(下界达颅底骨线下0.5~1.0cm)和脊髓(上界与全颅照射野下界相连,而下界达第2骶椎下缘);也可行扩大放疗,照射范围除上述全颅+全脊髓外,还包括肝、脾、肾、胸腺和性腺,因这些器官易隐藏白血病细胞;③全身化疗,目前多推荐中大剂量甲氨蝶呤治疗;也有学者推荐大剂量阿糖胞苷,但大剂量阿糖胞苷对CNSL的疗效还有进一步确定:④全颅放疗+鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷,即应用鞘内注射化疗药物替代全脊髓放疗;鞘内注射在全颅放疗前1天或1周进行,并在全颅放疗进行时每周行1~2次鞘内注射,共4~6次。
对于睾丸白血病的防治也强调局部放疗联合大剂量全身化疗,而卵巢白血病的防治除上述方法外,还可考虑手术摘除卵巢的方法。
6.难治与复发成人ALL的治疗
(1)复发的标准有下列之一者,可诊断为复发:①骨髓原始细胞(Ⅰ+Ⅱ型)或原始单核细胞 幼单或原始淋巴细胞+幼淋细胞>5%,但30×109/L)主要是B-ALL的不良预后因素,以标准方案治疗,长期缓解少见,但对T-ALL似乎影响不大。
3.达缓解时间 对缓解时间长短有重要、独立的预后意义。诱导治疗14天内达完全缓解(CR)的患者有更多机会获得长期缓解;治疗>4~6周才逐渐达到CR者,由于治疗过程中未能迅速有效地减少体内白血病细胞负荷,容易产生耐药克隆而复发率高,CR期一般较短。
4.髓外浸润 白细胞数显著增高的患者常同时伴有明显的髓外浸润,二者均代表体内白血病细胞高负荷,故有类似的预后意义。显著的肝、脾、淋巴结肿大不利于缓解生存,但轻中度肿大则无碍预后;诊断时合并纵隔肿块是明显不良特征,但有纵隔肿块的患者因常并见其他高危因素(高龄、高白细胞数、巨脾、Ph 等),分析认为不是一个独立的预后因素;无论儿童、成人,初诊时出现CNSL,通常CR率低,复发率高,生存短。
5.FAB亚型 其预后价值有争议。一般认为儿童L1的预后优于L2型,成人L1与L2型无异,L3型则不易缓解,生存时间短,但近年采用短程治疗,实际转归有明显改善。
6.免疫学亚型 由于治疗策略的更新和强化疗的应用,ALL免疫表型的预后意义近年也随之发生较大改变。
早期前B-ALL占儿童ALL约70%,成人的50%,该免疫亚型的各年龄组患者通常预后较好。虽然多数早期前B-ALL显示CD10 ,但其实际预后取决于是否同时伴Ph 或表达BCR/ABL基因融合,CD10 似无独立预后意义。
前B-ALL占ALL的15%~20%,与早期前B-ALL相比,前者的骨髓、CNS复发危险高,生存较短。20%~30%的前B-ALL伴t(1;19)异常和Cyμ ,是前B-ALL不良预后主要决定因素。反之,无t(1;19)异常者生存率较好。
成熟B-ALL不常见,仅占ALL50个,儿童多见)比低二倍体、假二倍体(成人多见)预后要好,缓解生存时间更长;成人低二倍体预后很差,但成人高二倍体Ⅰ组(染色体47~50个)也不比低二倍体更好;儿童高二倍体Ⅰ组与正常核型的预后相似;少见的近四倍体核型(染色体82~94个)预后多差。
染色体易位是ALL不良治疗转归最有力的指征。t(9;22)(Ph染色体)和(或)BCR-ABL阳性是成人ALL最不良的预后因素之一,其发生率随年龄增长而增加,虽然多数Ph ALL有望通过化疗达到缓解(CR率>60%),但缓解时间大多短促(5~10个月),至今尚无单纯依靠化疗取得长生存的报道,因此是选择骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)治疗的适应证。
11q23异常,尤其其中的t(4;11)(q21;q23)是婴儿ALL最常见的细胞遗传学异常,成人与>1岁儿童比较亦较多见。t(4;11)易位和MLL基因重排与ALL的恶劣转归有关,多数患者难获缓解,少数CR者也常在1年内复发,应早期选择强烈化疗或BMT。t(11;19)的预后特征与t(4;11)相类似。
t(1,19)与Cyμ 见于25%的前B-ALL,治疗失败率高,生存期短。
t(8;14)及其变异型t(2;8)、t(8;22)是成熟B-ALL的染色体标志,主要见于L3(Burkitt)型,过去用常规化疗CR率低,生存期短,采用新治疗后预后显著改观。t(12;21)儿童多见,是预后良好因素。涉及14q11-13的染色体易位如t(10;14)t(11;14)等多见于T-ALL,常规化疗预后多好。
8.其他预后不良因素 一般情况差,男性,发病时血红蛋白>110g/L(说明白血病细胞增殖率高,在出现贫血前疾病症状已经发展),血小板
- 相关手术:
急性淋巴细胞白血病容易与哪些疾病混淆?
1.最多见的是ALL和AML的鉴别 除了细胞形态学和细胞化学染色外,对于诊断困难的病例还可以利用免疫分型、检测T细胞表面抗原及基因分子生物学检查进行鉴别。一些非随机的细胞遗传学异常也是ALL特征,而对于起源不同的慢性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病及毛细胞白血病,其鉴别主要依赖不同的临床特点和细胞形态学,而对于淋巴瘤白血病期的患者在诊断时常难以与ALL区分开,但由于其在治疗上与ALL相似,故临床上一般无进行精确鉴别的必要。
2.ALL和再生障碍性贫血通过骨穿和骨髓活检绝大多数极易鉴别 但对于少见的低增生性ALL,尤其是全血细胞减少,骨髓增生不良,而原始细胞比例又较低时,其鉴别诊断较为困难。早年有学者提出,对于此类患者可考虑先用糖皮质激素治疗,如果患者在数月之内出现迅速的细胞恢复,则ALL的可能性较大。在诊断技术已臻完善的今天,这种鉴别方法似已无必要。
3.一些非造血系统的小圆细胞恶性肿瘤 当有发生骨髓侵犯时可表现出类似ALL的临床表现和实验室特征,如儿童常见的神经母细胞瘤或横纹肌肉瘤以及成人常见的尤文肉瘤或小细胞肺癌。在这些情况下如果能找到原发病,诊断并不困难,而对于那些没有原发病症的患者,则需对肿瘤细胞的免疫表型和基因重排进行检测从而为诊断提供依据。
4.有一些良性经过的感染性疾病 由于患者亦可能出现发热、淋巴结肿大、脾大、血细胞减少及外周血出现异型淋巴细胞,因而需与ALL鉴别,如传染性单核细胞增多症,该病患者以发热、浅表淋巴结肿大、外周血中出现异常淋巴细胞为主要特征。骨髓象是鉴别的重要检查,ALL患者含大量的白血病细胞,血清嗜异性凝集试验阴性,病程呈进行性恶化经过。有时传染性单核细胞增多症与ALL可共存。ALL出现关节症状、发热伴贫血时也应与类风湿关节炎或系统性红斑狼疮等鉴别。
- 是否传染: 否
- 预防:
急性淋巴细胞白血病应该如何预防?
1.减少或者避免有害物质,如电离辐射、化学物质的接触。
2.对于某些获得性疾病可能转化为ALL应早期给予积极治疗。
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