灰指甲的传统治疗方法是在用药前用小刀刮削松脆的病甲，或将病甲削薄，然后涂5%碘酊或10-30%冰醋酸溶液。这种方法起码要坚持一年才能见效。很多病人往往由于碘的颜色，冰醋酸的气味以及疗程太长而中断治疗。而且指(趾)甲自身的致密结构阻碍了外用药物的渗入，因此单用外用药治愈率较低，目前主要配合口服药使用。
手术拔甲的治疗虽然方法简单，但由于有时很难彻底清除病甲，并且仍然存在甲床中的真菌再次侵入甲板的机会，复发较多且术后造成的剧痛和可能引起的继发感染给生活和工作都带来诸多不便，目前极少采用。
后来医学界研究开发了口服抗真菌药物，早期的有灰黄霉素、酮康唑。这些药物服用方便，但因疗效不稳定、抗菌范围小，复发率较高且有令人担心的副作用，加之服药时间长达半年到一年半以上而渐被淘汰。
近几年，新一代的口服抗真菌药的出现，使灰指甲的治疗获得了很大的突破，可以说，只要积极治疗，灰指甲是完全可以治愈的。目前医生主要推荐的是应用简单方便的口服广谱抗真菌药，如伊曲康唑。该药抗真菌谱广，能有效治疗包括皮肤癣菌、酵母菌和霉菌在内的各种真菌感染引起的灰指甲，临床研究证明有效治愈率达85-90%。由于其具有高度的亲脂性、亲角质性的特点，按疗程服用后药物可持续在指甲中发挥作用超过10个月，难看的灰指甲随即被健康的指甲替代。目前该药已在全世界73个国家安全使用，服用者超过七千万人。